腫瘍関連抗原4F2重鎖(CD98)を介するシグナリング機構の解明

• 研究課題/領域番号: 14028057
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 杏林大学
• 研究代表者: 金井 好克 杏林大学, 医学部, 教授 (60204533)
• 研究分担者: 入部 雄司 杏林大学, 医学部, 助手 (20348618) ; 金 徒慶 杏林大学, 医学部, 助手 (40327474)
• 研究期間 (年度): 2002
• 研究課題ステータス: 完了 (2002年度)
• 配分額: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円); 2002年度: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
• キーワード: 4F2hc / CD98 / シグナル伝達 / 酵母two-hybrid法 / トランスポーター / 細胞増殖 / mTOR / PI3kinase

研究概要

4F2hc(4F2抗原重鎖)は、リンパ球の活性化抗原及び腫瘍抗原として同定され、細胞の形質転換及び増殖制御との関わりが想定されている1回膜貫通型のII型膜糖タンパク質である。本研究は、4F2hcを介するシグナリング機構を明らかにする目的で、4F2hcの細胞内ドメインに連結するタンパク質を酵母two-hybrid法を用いて探索し、細胞増殖及び形質転換に関わるシグナル経路との関連を検討した。その結果、FKBP12.6及びUbc9が酵母two-hybrid法により陽性クローンとして得られ、4F2hcの細胞内ドメインに連結するタンパク質との候補として挙げられた。さらにT24細胞及びNIH3T3細胞において、4F2hcの強制発現により、p70 S6kinaseとAktのリン酸化が充進し、mTOR経路の活性化とともに、PI3 kinaseの活性化が生じることが示唆された。これに対して、4F2hcとヘテロ二量体を形成することによって機能するアミノ酸トランスポーターLAT1(L-type amino acid transporter 1)を介するアミノ酸取り込みの抑制によっては、mTOR経路のみが影響を受け、PI3 kinase経路はこれに関わらないことが明らかになった。従って、4F2hcは、アミノ酸トランスポーターの補助因子としてアミノ酸輸送を上昇させる他、アミノ酸トランスポーターを介さずにそれ自体が細胞内シグナル機構と連結することが示唆された。本研究の成果は、4F2hcを介するシグナリング機構の研究の端緒を開くとともに、mTOR経路の上流因子に関する新たな示唆を与えるものである。

研究成果

• [文献書誌] Kim, DK et al.: "The human T-type amino acid transporter 1 : characterization, gene organization and chromosomal location"Genomics. 79. 95-103 (2002)
• [文献書誌] Uchino, H et al.: "Transport of amino acid-related compounds mediated by L-type amino acid transporter 1(LAT1) : Insights into the mechanisms of substrate recognition"Mol. Pharmacol.. 61. 729-737 (2002)
• [文献書誌] Matsuo, H et al.: "Identification of a novel Na+-independent acidic amino acid transporter with structural similarity to the member of heterodimeric amino acid transporter"J. Biol. Chem.. 277. 21017-21026 (2002)
• [文献書誌] Enomoto, A et al.: "Molecular identification of a renal urate-anion exchanger that regulates blood urate levels"Nature. 417. 447-452 (2002)
• [文献書誌] Hosoya, K et al.: "Enhancement of L-cystine transport activity and its relation to xCT gene induction at the blood-brain barrier by diethyl maleate treatment"J. Pharmacol. Exp. Ther.. 302. 225-231 (2002)
• [文献書誌] Enomoto, A et al.: "Molecular identification of a novel carnitine transporter specific to human testis : Insights into the mechanism of carnitine recognition"J. Biol. Chem.. 277. 36262-36271 (2002)
• [文献書誌] Kanai, Y et al.: "The high-affinity glutamate neutral amino-acid transporter family : structure, function, and physiological relevance. In "Neurotransmitter transporters : Structure, function and regulation, 2nd ed.""M.E.A.Reith, Ed., Humana Press, Totowa, N.J.. 255-311 (2002)