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がんの血行性転移に関与する細胞接着分子の発現制御遺伝子の研究

研究課題

研究課題/領域番号 14030092
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関愛知県がんセンター(研究所)

研究代表者

神奈木 玲児  愛知県がんセンター(研究所), 分子病態学部, 部長 (80161389)

研究分担者 田口 修  愛知県がんセンター(研究所), 分子病態学部, 室長 (00142167)
八尾村 多佳朗  愛知県がんセンター(研究所), 分子病態学部, リサーチレジデント
上田 大  愛知県がんセンター(研究所), 分子病態学部, リサーチレジデント
研究期間 (年度) 2002 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
24,200千円 (直接経費: 24,200千円)
2004年度: 8,100千円 (直接経費: 8,100千円)
2003年度: 8,100千円 (直接経費: 8,100千円)
2002年度: 8,000千円 (直接経費: 8,000千円)
キーワード血行性転移 / 細胞接着分子 / セレクチン / シアリルルイスa / 糖鎖不全現象 / 大腸癌 / エピジェネティック・サイレンシング / CA19-9 / シアリルルイスx / フコース転移酵素 / シアル酸転移酵素 / 糖ヌクレオチドトランスポーター / CD44 / スルホトランスフェラーゼ / 硫酸化糖鎖 / ムチン
研究概要

我々はがんの血行性転移に関与する細胞接着分子に関連する遺伝子につき研究を行っている。本年度は特に、消化器系の癌で発現が増加するシアリルルイスa(CA19-9)についゼ研究を行った。この糖鎖は血管内皮の細胞接着分子セレクチンの特異的リガンドであり、癌細胞の血管内皮への接着を媒介して血行性転移に関与する。しかし、なぜこの糖鎖の発現が癌で亢進するのか、その機序は長い間不明であり、癌化に伴って何らかのシアリルルイスaの合成酵素遺伝子が誘導されるのではないかと考えられてきた。しかし、本年度の我々の検討により、消化器癌におけるシアリルルィスaの発現亢進においては、むしろ合成不全の機序が重要な役割を演じることが判明した。我々は消化器癌におけるのうち大腸癌に焦点を合わせ解析を進めたところ、大腸組織では、非癌正常粘膜上皮細胞に、シアリルルイスaより複雑な構造を有するジシアリルルイスaが強く発現している事を見いだした。ジシアリルルイスaはシアリルルイスaにさらにシアル酸残基がひとつ2-6結合で付加した糖鎖構造を有する。その合成系はシアリルルイスaと共通しており、さらに2-6結合でシアル酸残基を付加する酵素の存在によって、非癌正常粘膜上皮細胞ではジシアウルルイスaが合成される。このことは、非癌正常粘膜上皮細胞にはシアリルルイスaの合成に必要な糖鎖関連遺伝子がすでに十分に存在しておいるが、さらに2-6結合でシアル酸残基を付加する酵素がともに発現しているために、シアリルルイスaではなくてジシアリルルイスaが発現するに至っていることを示唆している。2-6結合でシアル酸残基を付加する酵素ST6GalNAc-VIのmRNA発現は非癌大腸上皮細胞において強くし、癌細胞では著しく低下していた。細胞の悪性化に伴って本遺伝子の発現が低下し、ジシアリルルイスaの合成が障害された結果、癌細胞ではシアリルルイスaが蓄積する。糖鎖の癌性変化の機構として指摘されてきた癌化に伴う「糖鎖不全現象」の好例であると考えられた。癌細胞をトリコスタチンAなどのヒストン脱アセチル化阻害剤で飼うとST6GalNAc-VI遺伝子の発現が回復し、それにともなってシアリルルイスaが減少しジシアリルルイスaの発現が誘導された。このことは、癌細胞におけるシアリルルイスaの発現が、ST6GalNAc-VI遺伝子のエピジェネティック・サイレンシングによって引き起こされていたことを示唆する。

報告書

(3件)
  • 2004 実績報告書
  • 2003 実績報告書
  • 2002 実績報告書
  • 研究成果

    (20件)

すべて 2004 その他

すべて 雑誌論文 (6件) 文献書誌 (14件)

  • [雑誌論文] Loss of disialyl Lewis^a, the ligand for lymphocyte inhibitory receptor Siglec-7, sociated with increased sialyl Lewis^a expression on human colon cancers.2004

    • 著者名/発表者名
      Miyazaki K., et al.
    • 雑誌名

      Cancer Res. 64

      ページ: 4498-4505

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Carbohydrate mediated cell adhesion in cancer metastasis angiogenesis.2004

    • 著者名/発表者名
      Kannagi R., et al.
    • 雑誌名

      Cancer Sci. 95

      ページ: 377-384

    • NAID

      10013722734

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Molecular mechanism for cancer-associated induction of sialyl Lewis X and sialyl Lewis A expression - the Warburg effect revisited.2004

    • 著者名/発表者名
      Kannagi R., et al.
    • 雑誌名

      Glycoconjugate J. 20

      ページ: 353-364

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Hypoxia induces adhesion molecules on cancer cells-a missing link between Warburg effect and induction of selectin ligand carbohydrates.2004

    • 著者名/発表者名
      Koike T., et al.
    • 雑誌名

      Proc.Natl.Acad.Sca.USA 101

      ページ: 8132-8137

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Selective expression and functional characteristics of three mammalian hyaluronan synthases in oncogenic malignant transformation.2004

    • 著者名/発表者名
      Itano, N., et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem 279

      ページ: 18679-18687

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] N-acetylglucose 6-O-sulfbtransferase-1 regulates expression of L-selectin ligands and lymphocyte homing.2004

    • 著者名/発表者名
      Uchimura, K., et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem 279

      ページ: 35001-35008

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [文献書誌] Hiraiwa, N., Yabuta, T., Kannagi, R.et al.: "Transactivation of the fucosyltransferase VII gene by human T-cell leukemia virus type 1 tax through a variant cAMP-responsive element"Blood. 101. 3615-3621 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Tsuchida, A., Okajima, T., Kannagi, R.et al.: "Synthesis of disialyl Lewis a structure in colon cancer cell lines by a sialyltransferase ST6GalNAc VI responsible for the synthesis of α-series gangliosides"J.Biol.Chem.. 278. 22787-22794 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Yamaguchi, M., Ishida, H., Kannagi, R.et al.: "Studies on the endogenous L-selectin ligands : systematic and highly efficient total synthetic routes to lactamized-sialyl 6-O-sulfo Lewis x and other novel gangliosides containing lactamized neuraminic acid."Carbohydr.Res.. 338. 2793-2812 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Itano, N., Sawai, T., Kannagi, R.et al.: "Selective expression and functional characteristics of three mammalian hyaluronan synthases in oncogenic malignant transformation"J.Biol.Chem.. (印刷中). (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Teramoto, K., Taguchi, O.et al.: "DNA encoding a pan-MHC class II peptide analogue augmented antigen-specific cellular immunity and suppressive effects on tumor growth elicited by DNA vaccine immunotherapy"Cancer Res.. 63. 7920-7925 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Kannagi, R. et al.: "In search of the carbohydrate structures on CD44 critical for hyaluronic acid binding-roles of sialylation and sulfation"Trends Glycosci.Glycotechnol.. (印刷中). (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Kannagi, R.et al.: "Immunobiology of Carbohydrates、Chapter 1, Carbohydrate blood group antigens and tumor antigens"Kluwer Academic/Plenum Publishers, New York. 315(1-33) (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Tei, K., Taguchi, O., Kannagi, R.et al.: "Roles of cell adhesion molecules in tumor angiogenesis induced by co-transplantation of cancer and endothelial cells to nude rats"Cancer Res.. 62. 6289-6296 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Schakel, K., Kannagi, R.et al.: "6-Sulfo LacNAc, a novel carbohydrate modification of PSGL-1,defines an inflammatory type of human dendritic cells"Immunity. 17. 289-301 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Sawada, M., Kannagi, R.et al.: "Reduced sialidase expression in highly metastatic variants of mouse colon adenocarcinoma 26 and retardation of their metastatic ability by sialidase overexpression"Int. J. Cancer. 97. 180-185 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Uchimura, K., Kannagi, R.et al.: "Specificities of N-acetylglucosamine-6-O-Sulfotransferases in relation to L-selectin ligand synthesis and tumor-associated enzyme expression"J. Biol. Chem.. 277. 3979-3984 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Kanamori, A., Kannagi, R.et al.: "Distinct sulfation requirements of selectins disclosed using cells which support rolling mediated by all three selectins under shear flow"J. Biol. Chem.. 277. 32578-32586 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Hamada, T., Kannagi, R.et al.: "NMR analysis of novel ganglioside GM4 analogues containing de-N-acetyl and lactamized sialic acid : probes for searching new ligand structure for human L-selectin"Magn. Reson. Chem.. 40. 517-523 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Kannagi, R.et al.: "Leukocyte Typing VII"Oxford University Press. 39-41 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書

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公開日: 2002-04-01   更新日: 2018-03-28  

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