EGFファミリーによる細胞増殖の調節とその破綻による異常増殖機構の解析

• 研究課題/領域番号: 14032202
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 目加田 英輔 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (20135742)
• 研究分担者: 岩本 亮 大阪大学, 微生物病研究所, 助教授 (10213323) ; 宮戸 健二 大阪大学, 助手 (60324844)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 95,500千円 (直接経費: 95,500千円); 2004年度: 31,500千円 (直接経費: 31,500千円); 2003年度: 35,000千円 (直接経費: 35,000千円); 2002年度: 29,000千円 (直接経費: 29,000千円)
• キーワード: HB-EGF / EGFファミリー / 細胞増殖因子 / 卵巣癌 / ジフテリア毒素 / CRM197 / 増殖因子 / 膜結合型 / 遺伝子ターゲッティング / 遺伝子欠損マウス / p38MAPK / 心不全

研究概要

EGFファミリーの細胞増殖因子は、細胞の増殖と分化誘導に携わる基本的増殖因子として、広範な組織の形成と再生過程に関わっている。このファミリーに関するこれまでの研究の多くは受容体側に起こる反応を解析したもので、増殖シグナルを送る側の調節機構を研究したものは極めて限られている。我々は、EGFファミリーの一員であるHB-EGFの作用機構について詳しく解析してきた。その結果、HB-EGFでは、膜型と分泌型では異なった作用を持ち、膜型から分泌型への転換はこの分子の生理的役割に極めて重要な意味を持つことを明らかにした。また、遺伝子ターゲッティング法によって作製したHB-EGF遺伝子欠損マウスやHB-EGF切断に異常を持つマウスの解析から、膜型から分泌型への転換機構の乱れが細胞の過増殖を引き起こし、致死の原因となることを明らかにした。続いて膜型から分泌型への転換に関わるシグナルについて解析し、LPAなどのGPCRリガンドや種々のストレス刺激がこの過程を促進することを明らかにした。癌細胞の増殖とHB-EGFの関わりについて調べ、1)卵巣癌ではEGFファミリー増殖因子の中でもとりわけHB-EGFの発現が亢進していること、2)卵巣癌細胞では膜型HB-EGF切断を介したLPAによるEGFRの活性化が恒常的に起こっていること、3)卵巣癌細胞の腫瘍形成にHB-EGFが必須であること、4)HB-EGFの細胞増殖作用を抑制するジフテリア毒素変異タンパク質CRM197が腫瘍形成を強く抑制すること、を見いだし、HB-EGFが卵巣癌治療のターゲットとして有望であることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Heparin-binding EGF-like growth factor and the LPA-induced ectodomain shedding pathway is a promising target for the therapy of ovarian cancer. (2004)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto, S., et al.
  • 雑誌名: Cancer Res. 64 ページ: 5720-5727
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Heparin-binding EGF-like growth factor and the LPA-induced ectodomain shedding pathway is a promising target for the therapy of ovarian cancer. (2004)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto, S.他12名
  • 雑誌名: Cancer Res. 64・16 ページ: 5720-572
• [雑誌論文] Suppression of the biological activities of the EGF-like domain by the heparin-binding domain of heparin-binding EGF-like growth factor. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takazaki, 他3名
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279・45 ページ: 47335-47343
• [雑誌論文] Requirement for TSP-15, a tetraspanin protein, for epidermal integrity in Caenorhabditis elegans. (2004)
  • 著者名/発表者名: Moribe, H., 他4名
  • 雑誌名: J.Cell Sci. 117・22 ページ: 5209-5220
• [雑誌論文] Tetraspanin protein CD9 is a novel paranodal component regulating paranodal junctional formation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi, T., 他6名
  • 雑誌名: J.Neurosci. 24・1 ページ: 96-102
• [雑誌論文] HB-EGF and ErbB signaling is essential for heart function. (2003)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto, R., et al.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100 ページ: 3221-3225
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The stree- and the inflammatory cytokine-induced ectodomain shedding of heparin-binding EGF-like growth factor is mediated by p38 MAPK, distinct from TPA-induced and LPA-induced signaling cascades. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takenobu, H., et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 278 ページ: 17255-17262
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Tetraspanins CD9 and CD81 function to prevent the fusion of mononuclear phagocytes. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takeda, Y., et al.
  • 雑誌名: J. Cell. Biol. 161 ページ: 945-956
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Mice with defects in HB-EGF ectodomain shedding show severe developmental abnormalities. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, S., et al.
  • 雑誌名: J. Cell. Biol. 163 ページ: 469-475
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The stress-and the inflammatory cytokine-induced ectodomain shedding of heparin-binding EGF-like growth factor is mediated by p38 MAPK, distinct from TPA-induced and LPA-induced signaling cascade. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takenobu, H., et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 278 ページ: 17255-17262
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Tetraspanins CD9 and CD81 function to prevent the fusion of mononuclear phagocytes. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takeda, Y., et al.
  • 雑誌名: J. Cell Biol. 161 ページ: 945-956
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mice with defects in HB-EGF ectodomain shedding show severe developmental abnormalities. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, S., et al.
  • 雑誌名: J. Cell Biol. 163 ページ: 469-475
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Ligand-independent dimer formation of EGFR is a step separable from ligand-iniduced EGFR signaling. (2002)
  • 著者名/発表者名: Yu, X., et al.
  • 雑誌名: Mol. Biol. Cell 13 ページ: 2547-2557
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Ligand-independent dimer formation of EGFR is a step separable from ligand-induced EGFR signaling. (2002)
  • 著者名/発表者名: Yu, X., et al.
  • 雑誌名: Mol. Biol. Cell 13 ページ: 2547-2557
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Iwamoto, R., et al.: "HB-EGF and ErbB signaling is essential for heart function."Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.. 100. 3221-3226 (2003)
• [文献書誌] Takenobu, H., et al.: "The stress- and the inflammatory cytokine-induced actodomain shedding of heparin-binding EGF-like growth factor is mediated by p38 MAPK, distinct from TPA-induced and LPA-induced signaling cascades."J.Biol.Chem.. 278. 17255-17262 (2003)
• [文献書誌] Takeda, Y., et al.: "Tetraspanins CD9 and CD81 function to prevent the fusion of mononuclear phagocytes."J.Cell Biol.. 161. 945-956 (2003)
• [文献書誌] Yamazaki, S., et al.: "Mice with defects in HB-EGF ectodomain shedding show severe developmental abnormalities."J.Cell Biol.. 163. 469-475 (2003)
• [文献書誌] Ishibashi, T., et al.: "Tetraspanin protein CD9 is a novel paranodal component regulating paranodal junctional formation."J.Neurosci.. 24. 96-102 (2004)
• [文献書誌] Takenobu, H., et al.: "The stress-and the inflammatory cytokine-induced ectodomain shedding of heparin-binding EGF-like growth factor is mediated by p38 MAPK, distinct from TPA-induced signaling cascades"J. Biol. Chem.. (in press).
• [文献書誌] Iwamoto, R., et al.: "HB-EGF and ErbB signaling is essential for heart function"Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.. (in press).
• [文献書誌] Kawashima, M., et al.: "CD9 expression in solid non-neuroepithelial tumors and infiltrative astrocytic tumors"J. Histochem. Cytochem.. 50. 1195-1203 (2002)
• [文献書誌] Yu, X., et al.: "Ligand-independent dimmer formation of EGFR is a step separable from ligand-induced EGFR signaling"Mol. Biol.. 13. 2547-2457 (2002)
• [文献書誌] Shimizu, T., et al.: "Elevated cerebrospinal fluid levels of anti-CD9 antibodies in patients with subacute sclerosing panencephalitis"J. Infect. Dis.. 185. 1346-1350 (2002)