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造血器腫瘍細胞の細胞周期停止とアポトーシス制御のシグナル伝達機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 14033212
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

三浦 修  東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (10209710)

研究分担者 福田 哲也  東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (70332624)
研究期間 (年度) 2002 – 2003
研究課題ステータス 完了 (2003年度)
配分額 *注記
4,800千円 (直接経費: 4,800千円)
2003年度: 2,400千円 (直接経費: 2,400千円)
2002年度: 2,400千円 (直接経費: 2,400千円)
キーワード細胞周期停止 / アポトーシス / 造血サイトカイン / 化学療法剤 / 造血器腫瘍 / BCR / ABL / CrkL / p38
研究概要

サイトカイン受容体およびインテグリンからのシグナルや癌遺伝子の発現によって、化学療法剤による造血器腫瘍細胞の細胞周期停止とアポトーシス誘導機構がどのような制御を受けるかを検討し以下の成果を得た。まず、Burkittリンパ腫細胞株Daudiにおける検討で、topoisomerase II阻害剤etoposideは、細胞周期のG2/M期での停止を誘導すると供に、Daudi細胞に活性酸素種(ROS)の増加をもたらすことにより、ミトコンドリア膜電位の低下からcaspase経路の活性化を経てアポトーシスを誘導することが判明した。Daudi細胞に悪性リンパ腫発症に関与するBCL6を誘導的に発現させると、etoposideによるROSの産生増加は抑制され、アポトーシスも抑制されたが、細胞周期の停止には影響を認めなかった(Kurosu et al.,Oncogene,2003)。一方、Daudi細胞をetoposideで処理するとROS産生増加を介してMAPキナーゼp38が活性化されたが、優性抑制型のp38変異体を誘導的に発現させた細胞では、etoposideによるCdc2のTyr-15のリン酸化によるキナーゼ活性の阻害およびG2/M期での細胞周期停止は抑制され、アポトーシスは亢進した(Kurosu et al.,投稿準備中)。以上より、etoposideによるROSの産生増加は、アポトーシスを誘導すると供に、p38活性化を介してCdc2の活性を阻害しG2/M期での細胞周期停止をもたらす機構を活性化することによりアポトーシスの抑制にも寄与するものと考えられる。また、p38の活性化には低分子量G蛋白であるRacの活性化が関与するが、造血サイトカイン受容体やインテグリンからのシグナルと供に、etoposide等の化学療法剤によってもRac活性化を生じることを見いだした(Kanda et al.,BBRC,2003;Yamaguchi et al.,投稿準備中)。また、サイトカインや白血病発症に関わるBCR/ABLがChk1の発現とetoposideによる活性化を供に促進し、Cdc2活性の抑制とG2/M期での細胞周期の停止を誘導することを見いだし、その意義を検討している。

報告書

(2件)
  • 2003 実績報告書
  • 2002 実績報告書
  • 研究成果

    (12件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (12件)

  • [文献書誌] Kurosu T, Fukuda T, Miki T, Miura O: "BCL6 overexpression prevents increase in reactive oxygen species and inhibits apoptosis induced by chemotherapeutic reagents in B-cell lymphoma cells."Oncogene. 22. 4459-4468 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Yamaguchi M, Yamamoto K, Miura O.: "Aberrant expression of the LHX4 LIM-homeobox gene caused by t(1;14)(q25;q32) in chronic myelogenous leukemia in biphenotypic blast crisis."Genes Chromosomes Cancer. 38. 269-273 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Kanda E.Jin ZH, Mizuchi D, Arai A, Miura O.: "Activation of Rac and tyrosine phosphorylation of cytokine receptors induced by cross-linking of integrin alpha4beta1 and cell adhesion in hematopoietic cells."Biochem Biophys Res Commun. 301. 934-940 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Yamamoto K, Yamaguchi, M, Miyasaka N, Miura O.: "SOCS-3 inhibits IL-12-induced STAT4 activation by binding through its SH2 domain to the STAT4 docking site in the IL-12 receptor b2 subunit."Biochem Biophys Res Commun. 310. 1188-1193 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Yamaguchi M, Yamamoto K, Miki T, Mizutani S, Miura O.: "T-cell prolymphocytic leukemia with der(11)t(1;11)(q21;q23) and ATM deficiency."Cancer Genet Cytogenet. 146. 22-26 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Morita Y, Takahashi A, Yamamoto K, Miki T, Murakami N, Miura O.: "Secondary near-tetraploidy with double der(15)t(15;17) in acute promyelocytic leukemia in relapse."Cancer Genet Cytogenet. 149. 131-136 (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Arai A, Kanda E, Miura O: "Rae is activated by erythropoietin or interleukin-3 and is involved in activation of the Erk signaling pathway"Oncogene. 21. 2641-2651 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Yamamoto K, Shibata F, Miyasaka N, Miura O: "The human perforin gene is a direct target of STAT4 activated by IL-12 in NK cells"Biochem Biophys Res Commun. 297. 1245-1252 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Sakashita C, Fukuda T, Okabe S, Kobayashi H, Hirosawa S, Tokuhisa T, Miyasaka N, Miura O, Miki T: "Cloning and Characterization of the Human BAZF Gene, a Homologue of the BCL6 Oncogene"Biochem Biophys Res Commun. 291. 567-573 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Yamamoto K, Shibata F, Yamaguchi M, Miura O: "Fusion of MLL and MSF in adult de novo acute myelomonocytic leukemia (M4) with t (11;17)(q23;q25)"Int J Hematol. 75. 503-507 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Lekmine F, Sassano A, Uddin S, Majchrzak B, Miura O, Druker BJ, Fish EN, Imamoto A, Platanias LC: "The CrkL Adapter Protein Is Required for Type I Interferon-Dependent Gene Transcription and Activation of the Small G-Protein Rap1"Biochem Biophys Res Commun. 291. 744-750 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Kanda E, Jin ZH, Mizuchi D, Arai A, Miura O: "Activation of Rac and tyrosine phosphorylation of cytokine receptors induced by cross-linking of integrin α4β1 and cell adhesion in hematopoietic cells"Biochem Biophys Res Commun. 301. 934-940 (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書

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公開日: 2002-04-01   更新日: 2018-03-28  

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