Cdk5のダウンレギュレーションと長期増強に関する研究

• 研究課題/領域番号: 14033240
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京都立大学
• 研究代表者: 久永 眞市 (久永 真市) 東京都立大学, 理学研究科, 教授 (20181092)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2003
• 研究課題ステータス: 完了 (2003年度)
• 配分額: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円); 2003年度: 2,400千円 (直接経費: 2,400千円); 2002年度: 2,400千円 (直接経費: 2,400千円)
• キーワード: Cdk5 / p35 / プロテアソーム / シナプス / 長期増強 / 記憶 / リン酸化 / プロテインキナーゼ / 蛋白分解 / 神経細胞 / カルシウム / NMDA

研究概要

Cdk5はサイクリン依存性キナーゼ(Cdk)の一つであるが、分裂しない神経細胞で発現し、脳の形成やアルツハイマー病等における神経細胞死に関わる特異なCdkである。Cdk5は神経細胞特異的に発現するp35により活性化され、活性化調節はp35の合成と分解によって行われている。p35の分解の特徴はプロテアソーム(全分解によるp35の寿命決定)とカルパイン(p25への限定分解による神経細胞死誘導)という2種類の蛋白質分解酵素により異なった分解を受けていることである。分解のパターンは脳の発達に伴うp35のリン酸化によって制御されているが、プロテアソームによる分解がどのような神経活動と関連しているかは不明であった。本研究では、神経細胞内におけるp35の分解を介したCdk5の不活性化機構を調べ、興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸がp35の分解誘導を行うことを見つけた。培養神経細胞におけるグルタミン酸の効果は、グルタミン酸のNMDA受容体を介しており、NMDA受容体の関与する記憶形成とCdk5活性の関連が示唆された。p35の分解誘導に関わるシグナル伝達機構を解析した結果、NMDA受容体活性化によるカルシウムの流入、それに伴うCdk5の一時的な活性化、Cdk5によるp35のリン酸化、そして、リン酸化p35のプロテアソームによる分解という分解カスケードが示された。グルタミン酸によるp35の分解誘導はマウス個体でも観察され、p35欠損マウスの海馬スライスを用いてLTP誘導との関連を調べたところ、Cdk5はLTP誘導時の刺激の閾値を決めている可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Saito et al.: "Developmental regulation of the proteolysis of the p35 Cdk5 activator by phosphorylation."J.Neurosci.. 23. 1189-1197 (2003)
• [文献書誌] Takahashi et al.: "Tau phosphorylation by cyclin-dependent kinase 5/p39 during brain development reduces its affinity for microtubules."J.Biol.Chem.. 278. 10506-10515 (2003)
• [文献書誌] Kawachi et al.: "Different protofilament-dependence of the microtubule binding between MAP2 and MAP4."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 305. 72-78 (2003)
• [文献書誌] Honma et al.: "Apoptosis-associated tyrosine kinase (AATYK) is a Cdk5 activator p35 binding protein."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 310. 398-404 (2003)
• [文献書誌] Tomizawa et al.: "Cdk5/p35-dependent Phosphorylation of Amphiphysin I and Dynamin I : Critical Role in Clathrin-mediated Endocytosis of Synaptic Vesicles."J.Cell Biol.. 163. 813-824 (2003)
• [文献書誌] Hisanaga, S., Saito, T.: "The regulation of Cdk5 kinase activity through the metabolism of p35 or p39 Cdk5 activator."Neurosignals. 12. 221-229 (2003)
• [文献書誌] 久永真市: "Cdk5とアルツハイマー病"Dementia Japan. 8 (2003)
• [文献書誌] Takahashi, S. et al.: "Tau phosphorylation by cyclin-dependent kinase 5/p39 during brain development reduces its affinity for microtubules"J. Biol. Chem.. (in press). (2003)
• [文献書誌] Saito, T. et al.: "Developmental regulation of the proteolysis of the p35 Cdk5 activator by phosphorylation"J. Neurosci.. 23. 1189-1197 (2003)
• [文献書誌] Hashiguchi, M. et al.: "Truncation of CDK5 activator p35 induces intensive phosphorylation of Ser202/Thr205 of human tau 40"J. Biol. Chem.. 277. 44524-44530 (2002)
• [文献書誌] Sasaki, T. et al.: "In vivo and in vitro phosphorylation at Ser493 in the E-segment of neurofilament-H subunit by GSK3b"J. Biol. Chem.. 277. 36032-36039 (2002)
• [文献書誌] Iida, J. et al.: "The projection domain of MAP4 suppresses the microtubule-bundling activity of the microtubule-binding domain"J. Mol. Biol.. 320. 97-106 (2002)
• [文献書誌] Alim, M.A.et al.: "Tubulin seeds a-synuclein fibril formation"J. Biol. Chem.. 272. 2112-2117 (2002)