小胞体から核への細胞内情報伝達機構の解析

• 研究課題/領域番号: 14037233
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 森 和俊 京都大学, 大学院・理学研究科, 教授 (70182194)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 85,000千円 (直接経費: 85,000千円); 2006年度: 19,000千円 (直接経費: 19,000千円); 2005年度: 19,000千円 (直接経費: 19,000千円); 2004年度: 14,000千円 (直接経費: 14,000千円); 2003年度: 14,000千円 (直接経費: 14,000千円); 2002年度: 19,000千円 (直接経費: 19,000千円)
• キーワード: 分子シャペロン / 小胞体 / 折り畳み / 分解 / 転写誘導 / プロテアーゼ / mRNAスプライシング / 品質管理 / 変異株 / 膜タンパク質 / マイクロアレイ解析 / 転写因子 / 酵素 / 巻き戻し / 核 / ゴルジ装置 / 情報伝達 / 細胞内輸送 / プロテアーゼ阻害剤 / タンパクの品質管理 / フォールディング / ユビキチン / プロテアソーム

研究概要

分泌タンパク質や膜タンパク質の高次構造形成と品質管理の場である小胞体の機能に齟齬が生じ、小胞体内に高次構造の異常なタンパク質が蓄積すると、小胞体から核への細胞内情報伝達を伴う転写誘導機構Unfolded Protein Response(UPR)が活性化され、小胞体の恒常性が維持される。代表者は哺乳動物UPRに、ATF6経路とIRE1-XBP1経路が重要な役割を果たしていることを明らかにしてきた。ATF6は、プロテオリシスにより活性化される小胞体膜結合性転写因子である。一方、XBP1はIRE1依存的なmRNAスプライシングにより制御される転写因子である。ATF6とXBP1の活性化の時間差とDNA結合特異性の差を元に,異常タンパク質の小胞体内蓄積に対して哺乳動物は、内在性の小胞体シャペロンが対処する相(修復のみ)→ATF6経路によって転写誘導された小胞体シャペロンが対処する相(修復のみ)→IRE1-XBP1経路によって転写誘導された小胞体シャペロンと小胞体関連分解構成因子の両方が対処する相(修復と分解の両方)へと相を経時的に移行させながら巧妙かつ多段階的に対応していると提唱した。
抗体産生に特化した形質細胞のように、タンパク質を大量に分泌する細胞では小胞体膜が拡充している。XBP1を過剰発現させると、小胞体膜の主成分であるフォスファチジルコリンやフォスファチジルエタノールアミンの合成量が亢進することを見いだし、XBP1がタンパク質の品質管理とオルガネラ形成の接点をなす重要な因子であることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] pXBP1(U)encoded in XBP1 pre-mRNA negatively regulates unfolded protein response activator pXBP1(S)in mammalian ER stress response. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, et al.
  • 雑誌名: Journal of Cell Biology 172 ページ: 565-575
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] pXBP1(U) encoded in XBP1 pre-mRNA negatively regulates unfolded protein response activator pXBP1(S) in mammalian ER stress response (2006)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, et al.
  • 雑誌名: Journal of Cell Biology 172 ページ: 565-575
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Analysis of ATF6 activation in site-2 protease-deficient Chinese hamster ovary cells (2006)
  • 著者名/発表者名: S.Nadanaka et al.
  • 雑誌名: Cell Struc.Funct. 31 ページ: 109-116
• [雑誌論文] XBP1 is critical to protect cells from endoplasmic reticulum stress : Evidence from site-2 protease-deficient (2006)
  • 著者名/発表者名: H.Yoshida et al.
  • 雑誌名: Cell Struc.Funct. 31 ページ: 117-125
• [雑誌論文] Derlin-2 and Derlin-3 are regulated by the mammalian unfolded protein response and are required for ER-associated degradation (2006)
  • 著者名/発表者名: Y.Oda et al.
  • 雑誌名: J.Cell Biol. 172 ページ: 383-393
• [雑誌論文] Deficiency of ATP2C1, a Golgi ion pump, induces secretory pathway defects in ER-associated degradation and sensitivity to ER-stress (2005)
  • 著者名/発表者名: J.Ramos-Castaeda et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 280 ページ: 9467-9473
• [雑誌論文] XBP1 : a link between the unfolded protein response, lipid biosynthesis and biogenesis of the endoplasmic reticulum. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sriburi, et al.
  • 雑誌名: Journal of Cell Biology 167 ページ: 35-41
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] The endoplasmic reticulum stress response is stimulated through the continuous activation of transcription factors ATF6 and XBP1 in Ins2+/Akita pancreatic β cells (2004)
  • 著者名/発表者名: J.Nozaki et al.
  • 雑誌名: Genes Cells 9 ページ: 261-270
• [雑誌論文] Hepatitis C virus suppresses the IRE1-XEP1 pathway of the unfolded protein response. (2004)
  • 著者名/発表者名: K.D.Tardif et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem 279 ページ: 17158-17164
• [雑誌論文] XBP1 is essential for survival under hypoxic conditions and is required for tumor growth. (2004)
  • 著者名/発表者名: L.Romero-Ramirez et al.
  • 雑誌名: Cancer Res. 64 ページ: 5943-5947
• [雑誌論文] Differential contributions of ATF6 and XBP1 to the activation of endoplasmic reticulum stress-responsive cis-acting elements ERSE, UPRE and ERSE-II. (2004)
  • 著者名/発表者名: K.Yamamoto et al.
  • 雑誌名: J.Biochem. 136 ページ: 343-350
• [雑誌論文] A time-dependent phase shift in the mammalian unfolded protein response. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, et al.
  • 雑誌名: Developmental Cell 4 ページ: 265-271
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [学会発表] Role of transcriptional induction systems in the ER quality control (2004)
  • 著者名/発表者名: 森 和俊
  • 学会等名: FASEB Summer Research Conference "Protein Folding in the Cell"
  • 発表場所: Saxtons River, Vermont, USA
  • 年月日: 2004-08-04
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] T.Okada et al.: "A serine protease inhibitor prevents endoplasmic reticulum stress-induced cleavage but not transport of the membrane-bound transcription factor ATF6"J.Biol.Chem.. 278. 31024-31032 (2003)
• [文献書誌] N.Ogawa, K.Mori: "Autoregulatioon of the HAC1 gene is required for sustained activation of the yeast unfolded protein response."Genes to Cells. 9. 95-104 (2004)
• [文献書誌] S.Nadanaka et al.: "Activation of mammalian unfolded protein response is compatible with the quality control system operating in the endoplasmic reticulum."Mol.Biol.Cell. (in press). (2004)
• [文献書誌] H.Yoshida, T.Matsui, N.Hosokawa, R.Kaufman, K.Nagata, K.Mori: "A time-dependent phase shift in the mammalian unfolded protein response"Developmental Cell. 4. 265-271 (2003)