0マンノース型糖鎖による生体の機能調節

• 研究課題/領域番号: 14082209
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: (財)東京都老人総合研究所
• 研究代表者: 遠藤 玉夫 財団法人東京都高齢者研究・福祉振興財団, 東京都老人総合研究所, 研究部長 (30168827)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 76,500千円 (直接経費: 76,500千円); 2006年度: 15,300千円 (直接経費: 15,300千円); 2005年度: 15,300千円 (直接経費: 15,300千円); 2004年度: 15,300千円 (直接経費: 15,300千円); 2003年度: 15,300千円 (直接経費: 15,300千円); 2002年度: 15,300千円 (直接経費: 15,300千円)
• キーワード: 糖転移酵素 / 筋ジストロフィー / 0マンノース型糖鎖 / O-マンノース型糖鎖 / Oマンノース型糖鎖 / 糖鎖

研究概要

近年ヒトの先天性疾患で糖鎖異常が原因になっているものが明らかになり、糖鎖の役割の解明が急速に進んでいる。タンパク質のセリンあるいはスレオニンにマンノースが結合した糖鎖をO-マンノース型糖鎖という。O-マンノース型糖鎖の合成と生体における機能の解明を目指した。哺乳類におけるO-マンノース転移酵素を世界で初めて明らかにした。二つの転移酵素候補POMT1とPOMT2は、複合体を形成しO-マンノース転移酵素活性を発現した。また、O-マンノシル化されるためのアミノ酸コンセンサス配列を明らかにした。Muscle-eye-brain(MEB)病の原因遺伝子POMGnT1およびWalker-Warburg症候群(WWS)患者の原因遺伝子POMT1とPOMT2、いずれの患者変異体も酵素活性を消失していた。MEBはPOMGnT1の機能喪失による疾患で、WWSはPOMT1あるいはPOMT2の機能喪失によるO-マンノース型糖鎖不全疾患であった。ショウジョウバエでも二つのPOMTホモローグの共存が酵素活性発現に必要であること、RNAiによりそれぞれの発現を抑制すると筋形成がうまくできないことを明らかにし、脊椎動物と無脊椎動物を問わず筋形成におけるO-マンノース型糖鎖の重要性を示した。また、fukutinとPOMGnT1の共発現および免疫沈降実験から、両者は結合してゴルジ体に局在することが示された。また、福山型先天性筋ジストロフィーに見られるfukutinの変異を導入した遺伝子改変マウスではPOMGnT活性が減少していたことから、fukutinがPOMGnT活性に関与することが示唆された。以上の結果、O-マンノース型糖鎖は、筋肉や脳の形成・維持に重要な役割を果たしていることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Physical and functional association of human protein O-mannosyltransferases 1 and 2 (2006)
  • 著者名/発表者名: Akasaka-M, K
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 281・28 ページ: 19339-19345
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Molecular cloning and characterization of rat Pomt1 and Pomt2 (2006)
  • 著者名/発表者名: Manya, H
  • 雑誌名: Glycobiology 16・9 ページ: 863-873
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Molecular interaction between fukutin and POMGnT1 in the glycosylation pathway of α-dystroglycan (2006)
  • 著者名/発表者名: Xiong, H
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 350・4 ページ: 935-941
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Physical and functional association of human protein O-mannosyltransferases 1 and 2. (2006)
  • 著者名/発表者名: Akasaka-M, K., Manya, H., Nakajima, A., Kawakita, M., Endo, T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 281(28) ページ: 19339-19345
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Molecular cloning and characterization of rat Pomt1 and Pomt2. (2006)
  • 著者名/発表者名: Manya,H., Chiba,A., Margolis,R.U., Endo,T.
  • 雑誌名: Glycobiology 16(9) ページ: 863-873
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Molecular interaction between fukutin and POMGnT1 in the glycosylation pathway of α-dystroglycan. (2006)
  • 著者名/発表者名: Xiong,H., Kobayashi,K., Tachikawa,M., Manya,H., Takeda,S., Chiyonobu,T., Fujikake,N., Wang,F., Nishimoto,A., Morris,G.E.,Nagai,Y., Kanagawa,M., Endo,T, Toda,T.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 350(4) ページ: 935-941
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Physical and functional association of human protein O-mannosyltransferases 1 and 2 (2006)
  • 著者名/発表者名: Akasaka-M, K
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 281・28 ページ: 19339-19345
• [雑誌論文] Sialylation enhances the secretion of neurotoxic amyloid-β peptides (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa, K
  • 雑誌名: J. Neurochem. 96・4 ページ: 924-933
• [雑誌論文] Defect in glycosylation that causes muscular dystrophy (2006)
  • 著者名/発表者名: Endo, T
  • 雑誌名: Methods Enzymol. 417 ページ: 137-152
• [雑誌論文] Identification and characterization of an increased glycoprotein in aging : Age-associated translocation of cathepsin D (2006)
  • 著者名/発表者名: Sato, Y
  • 雑誌名: Mech. Ageing Dev. 127・10 ページ: 771-778
• [雑誌論文] Silylation enhances the secretion of neurotoxic amyloid-β peptides (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa, K
  • 雑誌名: J.Neurochem. 96・4 ページ: 924-933
• [雑誌論文] Aberrant glycosylation of α-dystroglycan causes defective binding of laminin in the muscle of chicken muscular dystrophy (2005)
  • 著者名/発表者名: Saito, F
  • 雑誌名: FEBS Lett. 579・11 ページ: 2359-2363
• [雑誌論文] β4GalT-II is a key regulator of glycosylation of the proteins involved in neuronal development (2005)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, N
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 333・1 ページ: 131-137
• [雑誌論文] Aberrant glycosylation of α-dystroglycan and congenital muscular dystrophies (2005)
  • 著者名/発表者名: Endo, T
  • 雑誌名: Acta Myol. 24・2 ページ: 64-69
• [雑誌論文] Glycans and glycan-binding proteins in brain (2005)
  • 著者名/発表者名: Endo, T
  • 雑誌名: Cur.Drug Targets 6・4 ページ: 427-436
• [雑誌論文] Comparison of hippocampal synaptosome proteins in young-adult and aged rats (2005)
  • 著者名/発表者名: Sato, Y
  • 雑誌名: Neurosci.Lett. 382・1-2 ページ: 22-26
• [雑誌論文] O-Mannosylation (2005)
  • 著者名/発表者名: Endo, T
  • 雑誌名: Encyclopedia of Genetics, Genomics, Proteomics and Bioinformatics (印刷中)
• [雑誌論文] Glycans and glycan-binding proteins in brain (2005)
  • 著者名/発表者名: Endo, T
  • 雑誌名: Cur.Drug Targets (印刷中)
• [雑誌論文] Structure-function analysis of human protein O-linked mannose β1,2-N-acetylglucosaminyltransferase 1, POMGnT1 (2004)
  • 著者名/発表者名: Akasaka-Manya, K
  • 雑誌名: Biochem.Blophys.Res.Commun. 320・1 ページ: 39-44
• [雑誌論文] Structure, function and pathology of O-mannosyl glycans (2004)
  • 著者名/発表者名: Endo, T
  • 雑誌名: Glycoconjugate J. 21・1 ページ: 3-7
• [雑誌論文] The twisted-abdomen phenotype of Drosophila POMT1 and POMT2 mutants coincides with their heterophilic protein O-mannosyltransferase activity (2004)
  • 著者名/発表者名: Ichimiya, T
  • 雑誌名: J.Biol.Chem 279・41 ページ: 42638-42647
• [雑誌論文] Mutations of the POMT1 gene found in patients with Walker-Warburg syndrome lead to a defect of protein O-mannosylation (2004)
  • 著者名/発表者名: Akasaka-Manya, K
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 325・1 ページ: 75-79
• [図書] Protocol for Methods in Molecular Biology (2006)
  • 著者名/発表者名: Endo, T
  • 総ページ数: 13
  • 出版者: Humana Press
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] Comprehensive Glycoscience : From Chemistry to Systems Biology
  • 著者名/発表者名: Endo, T
  • 出版者: Elsevier(印刷中)
• [文献書誌] Manya, H: "Loss-of-function of an N-acetylglucosaminyltransferase, POMGnT1, in muscle-eye-brain disease"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 306・1. 93-97 (2003)
• [文献書誌] Toda, T: "Fukuyama-type congenital muscular dystrophy (FCMD) and α-dystroglycanopathy"Congenit.Anom.Kyoto. 43・2. 97-104 (2003)
• [文献書誌] Endo, T: "Glycosylation in congenital muscular dystrophies"Biol.Pharm.Bull.. 26・12. 1641-1647 (2003)
• [文献書誌] Manya, H: "Demonstration of mammalian protein O-mannosyltransferase activity : Coexpression of POMT1 and POMT2 required for enzymatic activity"Proc.Natl.Acad.Sci.USA.. 101・2. 500-505 (2004)
• [文献書誌] Sasaki, T: "Galectin-1 induces astrocyte differentiation, which leads to production of brain-derived neurotrophic factor"Glycobiology. (印刷中). (2004)
• [文献書誌] Endo, T: "Human genetic deficits in glycan formation"Proc.Japan Acad.. (印刷中). (2004)
• [文献書誌] Taniguchi, K: "Worldwide distribution and broader clinical spectrum of muscle-eye-brain disease"Hum.Mol.Genet. 12・5. 527-534 (2003)
• [文献書誌] Sasaki, T: "Inhibition of proliferation and induction of differentiation of glioma cells with Datura stramonium agglutinin"British J.Cancer. 87・8. 918-923 (2002)
• [文献書誌] Endo, T: "Carbohydrate analysis by modern chromatography and electrophoresis"Elsevier. 5 (2002)