研究課題
特定領域研究
アポトーシスを誘導する強いストレス刺激と生存を維持しようとする適度なストレス刺激とを細胞はどのように受け止め、どのようにそれらを生体情報として処理しているかを明らかにするため、われわれはApoptosis Signal- regulating Kinase 1(ASK1)という分子に注目し、ASK1の活性化の分子機構ならびに細胞の生存とアポトーシス、さらに分化の制御におけるASK1の機能について解析を進めてきた。その結果、主に次の五つの事項を明らかにした。1) 内在性ASK1が定常状態から高分子量複合体を形成し、この複合体からの抑制因子の解離と活性化因子の結合によってASK1の活性が制御されている(JBC,2005)。2) 新規MAP3K ASK2は、ASK1複合体の構成因子として、ASK1と相互に活性を調節しあうことでストレス応答において重要な役割を担う(JBC,2007)。3) 新規プロテインホスファターゼPGLMが,ASK1活性を負に制御するリン酸化部位を直接脱リン酸化することでASK1を活性化する。4) ASK1がTLR4の下流で発生する活性酸素種を介してリボ多糖(LPS)によって活性化され,p38経路を介して自然免疫応答において重要な役割を担う(Nat Immunol,2005)。5) ASK1が、皮膚損傷に際してマクロファージの遊走ならびに活性化を促し、損傷依存的な発毛誘導に働く(JCB,2007)。これらの結果から、ASK1が様々なストレス刺激に対する細胞内の情報処理機構において、きわめて重要な役割を担うことが明らかとなった。
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