臓器リモデリングの分子機構:間葉系細胞における遺伝子転写制御と細胞間相互作用

• 研究課題/領域番号: 14104012
• 研究種目: 基盤研究(S)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 永井 良三 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (60207975)
• 研究分担者: 前村 浩二 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (90282649) ; 眞鍋 一郎 東京大学, 大学院医学系研究科, 科学技術振興特任教員 (70359628) ; 廣井 透雄 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (30311624)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 107,640千円 (直接経費: 82,800千円、間接経費: 24,840千円); 2006年度: 16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円); 2005年度: 22,360千円 (直接経費: 17,200千円、間接経費: 5,160千円); 2004年度: 22,360千円 (直接経費: 17,200千円、間接経費: 5,160千円); 2003年度: 22,360千円 (直接経費: 17,200千円、間接経費: 5,160千円); 2002年度: 23,790千円 (直接経費: 18,300千円、間接経費: 5,490千円)
• キーワード: 組織リモデリング / 転写因子 / 創薬 / 動脈硬化 / 生活習慣病 / 遺伝子改変マウス / Klotho / KLF5 / Klf5 / 心肥大 / 老化 / 線維化

研究概要

転写因子KLF5/BTEB2は心血管系組織リモデリングに重要である。本研究では、(1)KLF5の分子機能を他因子との相互作用に着目して解析すると同時に、様々な臓器の組織リモデリングにおける機能をin vivoで解析すること、(2)組織リモデリングに重要な新たな転写因子を同定すること、(3)これらの研究結果に基づいた組織リモデリングを抑制する治療法の開発を目的として研究を行った。また、(4)老化関連遺伝子Klothoの機能解析と治療応用を進めた。その結果、KLF5が心血管系において傷害的ストレス応答に重要なこと、加えて代謝臓器における代謝ストレス応答にも重要であることを明らかとした。また、その分子機構として、KLF5がRAR、PPARγ、p300、HDAC、Set、PARPといった様々な転写因子、コファクター、アポトーシス関連遺伝子と相互作用することが重要であることを示した。また、KLF5が臓器線維化を制御するメカニズムとしてパラクライン因子の発現を制御することを見いだした。KLF5ネットワークを治療ターゲットとするためKLF5作用を阻害・活性化する薬剤を同定した。特に合成レチノイドであるAm80はKLF5とRARαの相互作用を阻害することによってKLF5機能を抑制する。この作用によりAm80を血管傷害後再狭窄に応用できる可能性を示した。さらに、Am80に動脈硬化抑制作用があることも見いだした。Klothoについては血管保護作用を有すること、その情報伝達系路を明らかとした。

研究成果

• [雑誌論文] Functional Interaction between the Transcription Factor Kruppel-like Factor 5 and Poly (ADP-ribose) Polymerase-1 in Cardiovascular Apoptosis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T
  • 雑誌名: J Biol Chem 282・13 ページ: 9895-9901
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Relationship between the structure of SET/TAF-Ibeta/INHAT and its histone chaperone activity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Muto S
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 104・11 ページ: 4285-4290
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Functional Interaction between the Transcription Factor Kruppel-like Factor 5 and Poly(ADP-ribose) Polymerase-1 in Cardiovascular Apoptosis (2007)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T
  • 雑誌名: J.Biol.Chem 282・13 ページ: 9895-9901
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Relationship between the structure of SET/TAF-Ibeta/INHAT and its histone chaperone activity (2007)
  • 著者名/発表者名: Muto S
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 104・11 ページ: 4285-4290
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Targeted disruption of AdipoR1 and AdipoR2 causes abrogation of adiponectin binding and metabolic actions. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T
  • 雑誌名: Nat Med 13・3 ページ: 332-339
• [雑誌論文] Kruppel-like transcription factor KLFS is a key regulator of adipocyte differentiation (2006)
  • 著者名/発表者名: Oishi Y
  • 雑誌名: Cell Metab 1・1 ページ: 27-39
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] DeltaEF1 mediates TGF-beta signaling in vascular smooth muscle cell differentiation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nishimura G
  • 雑誌名: Dev Cell 11・1 ページ: 93-104
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Kruppel-like transcription factor KLF5 is a key regulator of adipocyte differentiation (2006)
  • 著者名/発表者名: Oishi Y
  • 雑誌名: Cell Metab 1・1 ページ: 27-39
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] DeltaEF1 mediates TGF-beta signaling in vascular smooth muscle cell differentiation (2006)
  • 著者名/発表者名: Nishimura G
  • 雑誌名: Dev Cell 11・1 ページ: 93-104
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Synthetic Retinoid Am80 Reduces Scavenger Receptor Expression and Atherosclerosis in Mice by Inhibiting IL-6. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takeda N
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 26・5 ページ: 1177-1183
• [雑誌論文] Overexpression of Monocyte Chemoattractant Protein-1 in Adipose Tissues Causes Macrophage Recruitment and Insulin Resistance. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kamei N
  • 雑誌名: J Biol Chem 281・36 ページ: 26602-26614
• [雑誌論文] Synthetic Ret mold Am80 Reduces Scavenger Receptor Expression and Atherosclerosis in Mice by Inhibiting IL-6 (2006)
  • 著者名/発表者名: Takeda N
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol
• [雑誌論文] C-reactive protein induces VCAM-1 gene expression through NF-kappaB activation in vascular endothelial cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Kawanami D
  • 雑誌名: Atherosclerosis 185・1 ページ: 39-46
• [雑誌論文] Synthetic retinoid Am80 suppresses smooth muscle phenotypic modulation and in-stent neointima formation by inhibiting KLF5 (2005)
  • 著者名/発表者名: Fujiu K
  • 雑誌名: Circ Res 97・11 ページ: 1132-1141
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Significance of the transcription factor KLF5 in cardiovascular remodeling (2005)
  • 著者名/発表者名: Nagai R
  • 雑誌名: J Thromb Haemost 3・8 ページ: 1569-1576
• [雑誌論文] The deacetylase HDAC1 negatively regulates the cardiovascular transcription factor Kruppel-like factor 5 through direct interaction (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsumura T
  • 雑誌名: J Biol Chem 280・13 ページ: 12123-12129
• [雑誌論文] Admnistration of ANG II induces iron deposition and upregulation of TGF-beta1 mRNA in the rat liver (2005)
  • 著者名/発表者名: Ishizaka N
  • 雑誌名: Am J Physiol 288・4
• [雑誌論文] Kruppel-like transcription factor KLF5 is a key regulator of adipocyte differentiation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Oishi Y
  • 雑誌名: Cell Metabolism 1・1 ページ: 27-39
• [雑誌論文] Endothelial PAS Domain Protein 1 Gene Promotes Angiogenesis Through the Transactivatioion of Both Vascular Endothelial Growth Factor and Its Receptor, Flt-1. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takeda N
  • 雑誌名: Circ Res 95・2 ページ: 146-153
• [雑誌論文] Vasorin, a transforming growth factor β-binding protein expressed in vascular smooth muscle cells, modulates the arterial response to injury in vivo. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Y
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 101・29 ページ: 10732-10737
• [雑誌論文] Protective effects of endogenous adrenomedullin on cardiac hypertrophy, fibrosis, and renal damage. (2004)
  • 著者名/発表者名: Niu P
  • 雑誌名: Circulation 109・14 ページ: 1789-1794
• [雑誌論文] Angiogenic effects of adrenomedullin in ischemia and tumor growth. (2004)
  • 著者名/発表者名: Iimuro S
  • 雑誌名: Circ Res 95・4 ページ: 415-423
• [雑誌論文] Direct reciprocal effects of resistin and adiponectin on vascular endothelial cells : a new insight into adipocytokine-endothelial cell interactions. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kawanami D
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 314・2 ページ: 415-419
• [雑誌論文] Kruppel-like zinc-finger transcription factor KLF5/BTEB2 is a target for angiotensin II signaling and an essential regulator of cardiovascular remodeling (2002)
  • 著者名/発表者名: Shindo T
  • 雑誌名: Nat Med 8・8 ページ: 856-863
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Aizawa, K.: "Regulation of Platelet-derived Growth Factor-A Chain by Kruppel-like Factor 5 : New Pathway of Cooperative Activation with Nuclear Factor-kB."Journal of Biological Chemistry. 279・1. 70-76 (2004)
• [文献書誌] Miyamoto, S.: "Positive and negative regulation of the cardiovascular transcription factor KLF5 by p300 and the oncogenic regulator SET through interaction and acetylation on the DNA-binding domain."Molecular Cellular Biology. 23・23. 8528-8541 (2003)
• [文献書誌] Suzuki, T.: "Functional interaction of the DNA-binding transcription factor Sp1 through its DNA-binding domain with the histone chaperone TAF-I."Journal of Biological Chemistry. 278・31. 28758-28764 (2003)
• [文献書誌] Yamauchi, T.: "Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects."Nature. 423・6941. 762-769 (2003)
• [文献書誌] Tanaka, K.: "Diverse contribution of bone marrow cells to neointimal hyperplasia after mechanical vascular injuries."Circulation Research. 93・8. 783-790 (2003)
• [文献書誌] Sakamoto, H.: "Smooth muscle cell outgrowth from coronary atherectomy specimens in vitro is associated with less time to restenosis and expression of a key Transcription factor KLF5/BTEB2."Cardiology. 100・2. 80-85 (2003)
• [文献書誌] Shindo T.: "Kruppel-like zinc-finger transcription factor KLF5/BTEB2 is a target for angiotensin II signaling and an essential regulator of cardiovascular remodeling"Nature Medicine. 88. 856-863 (2002)
• [文献書誌] Manabe I.: "Gen Expression in Fibroblasts and Fibrosis : Involvement in Cardiac Hypertrophy"Circulation Research. 91・12. 1103-1113 (2002)
• [文献書誌] Sata M.: "Hematopoietic stem cells differentiate into vascular cells that participate in the pathogenesis of atherosclerosis"Nature Medicine. 8・4. 403-409 (2002)
• [文献書誌] Yamauchi T.: "Increased insulin sensitivity despite lipodystrophy in Crebbp heterozygous mice"Nature Genetics. 30・2. 221-226 (2002)
• [文献書誌] Yamauchi T.: "Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase"Nature Medicine. 8・11. 1288-1295 (2002)
• [文献書誌] Mitani H.: "In vivo klotho gene transfer ameliorates angiotensin II-induced renal damage"Hypertension. 39・4. 838-843 (2002)