DNAメチル化による不活性化遺伝子群の解析(ヒト癌細胞ゲノムでの研究)

• 研究課題/領域番号: 14104019
• 研究種目: 基盤研究(S)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 人類遺伝学
• 研究機関: (財)癌研究会
• 研究代表者: 吉川 浩英 (財)癌研究会, 癌研究所エピジェネシス発がん研究部, 部長 (50342655)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 111,540千円 (直接経費: 85,800千円、間接経費: 25,740千円); 2006年度: 18,980千円 (直接経費: 14,600千円、間接経費: 4,380千円); 2005年度: 18,980千円 (直接経費: 14,600千円、間接経費: 4,380千円); 2004年度: 18,980千円 (直接経費: 14,600千円、間接経費: 4,380千円); 2003年度: 18,980千円 (直接経費: 14,600千円、間接経費: 4,380千円); 2002年度: 35,620千円 (直接経費: 27,400千円、間接経費: 8,220千円)
• キーワード: DNAメチル化 / 癌抑制遺伝子 / 体細胞遺伝 / 癌ゲノム

研究概要

癌ゲノムDNAの網羅的解析に基づいた、癌特異的変化を示す60個のDNA断片のうち42個を特定した。すべてに異常なDNAメチル化の変化を認めた。そのうち38個が遺伝子と関連していた。22個は既報遺伝子であり、18個はメチル化不活性化を受ける新規遺伝子と考えられた。機能推定可能遺伝子の内訳は、シグナル伝達4個、核タンパク10個(転写因子4個を含む)、膜タンパク7個、代謝系2個であった。10個について関連遺伝子のRNA発現を調べた所、そのすべてに癌特異的な遺伝子不活性化が見出された。8個について増殖アッセイを行ったところ、すべてに細胞増殖抑制作用を検出した。さらに、詳細な機能解析によって3個のJAK/STAT系の抑制因子が肝癌で不活性化を受けることを見出し、発がんにおける恒常的JAK/STAT活性化の重要性が明確となった。また、チェックポイントを維持する新たな機構がDNAメチル化不活性化によって破綻していることも明らかとなった。WNT系の発がん作用のある遺伝子には、隠れた増殖抑制機能が見出された。さらに、DNAメチル化酵素と結合するタンパク質がメチル化不活性化を受けることが判明し、このことと異常メチル化との関連が示唆されている。本研究によって得られた貴重な候補癌抑制遺伝子の機能解析が、DNAメチル化機序の研究に繋がっていると考える。同定したメチル化DNAローカスを癌の診断に利用するための基礎的な方法を開発した。6個のローカスを用いて肝癌患者の血液を調べた所、癌特異的となるマーカーが見出された。以上のように、癌における高頻度のDNAメチル化は多くの場合、細胞の増殖や浸潤能を抑制する遺伝子の不活性化を引き起こすと考えられた。体細胞におけるDNAメチル化は癌細胞で広汎に起こり、その遺伝情報を大きく変化させることによって、細胞増殖の亢進した状態を形成すると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] DNAメチル化と癌 (2006)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa H
  • 雑誌名: Japanese Journal of Cancer and Chemotherapy 34 (2) ページ: 145-149
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Frequent involvement of Ras-signalling pathways in both polypoid-type and flat-type early-stage colorectal cancer. (2006)
  • 著者名/発表者名: Noda H
  • 雑誌名: J.Exp. Clin. Cancer Res. 25 ページ: 235-242
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] DNA methylation and Cancer. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa H
  • 雑誌名: Japanese Journal of Cancer and Chemotherapy 34 (2) ページ: 145-149
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Frequent involvement of Ras-signaling pathways in both polypoid-type and flat-type early-stage colorectal cancer. (2006)
  • 著者名/発表者名: Noda H
  • 雑誌名: J.Exp. Clin. Cancer Res. 25 ページ: 235-242
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Frequent involvement of Ras-signalling pathways in both polypoid-type and flat-type early-stage colorectal cancer. (2006)
  • 著者名/発表者名: Noda H
  • 雑誌名: J.Exp. Clin. Cancer Res 25 ページ: 235-242
• [雑誌論文] Microsatellite instability caused by hMLH1 promoter methylation increases with tumor progression in right-sided sporadtic colorectal cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Noda H
  • 雑誌名: Oncology 69 ページ: 354-362
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Methylation silencing of SOCS-3 promotes cell growth and migration by enhancing JAK/STAT and FAK signalinds in human hepatocellular carcinoma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Niwa Y
  • 雑誌名: Oncogene 24 ページ: 6406-6417
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Cell type-specific regulation of the TGF-beta-responsive alpha2(I) collagen gene by CpG methylation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamane K
  • 雑誌名: J Cell Physiol. 202 ページ: 822-830
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Microsatellite instability caused by hMLH1 promoter methylation increases with tumor progression in right-sided sporadic colorectal cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Noda H
  • 雑誌名: Oncogene 69 ページ: 354-362
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Microsatellite instability caused by hMLH1 promoter methylation increases with tumor progression in right-sided sporadic colorectal cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Niwa Y
  • 雑誌名: Oncogene 24 ページ: 6406-6417
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Microsatellite instability caused by hMLH1 promoter methylation increases with tumor progression in right-sided sporadic colorectal cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Noda H
  • 雑誌名: Oncology 69 ページ: 354-362
• [雑誌論文] Methylation silencing of SOCS-3 promotes cell growth and migration by enhancing JAK/STAT and FAK signalings in human hepatocellular carcinoma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Niwa Y
  • 雑誌名: Oncogene 24 ページ: 6406-6417
• [雑誌論文] Cell type-specific regulation of the TGF-beta-responsive alpha2(I) collagen gene by CpG methylation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamane K
  • 雑誌名: Journal of Cellular Physiology 202 ページ: 822-830
• [雑誌論文] Apoptotic Speck Protein-like, a highly homologous protein to Apoptotic Speck Protein in the pyrin domain, is silenced by DNA methylation and induces apoptosis in human hepatocellular carcinoma. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kubo T
  • 雑誌名: Cancer Res. 64 ページ: 5172-5177
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] ASC-Like, a highly homologous protein to ASC in the pyrin domain, is silenced by DNA methylation and induces apoptosis in human hepatocellular carcinoma (2004)
  • 著者名/発表者名: Takahiko Kubo
  • 雑誌名: Cancer Research 64 ページ: 5172-5177
• [雑誌論文] SOCS-1, a negative regulator of interleukin-6 signaling, is frequently silenced by methylation in multiple myeloma. (2003)
  • 著者名/発表者名: Galm O
  • 雑誌名: Blood 101 ページ: 2784-2788
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] SOCS-1, a negative regulator of interleukin-6 signaling, is frequently silenced by methylation in multiple myeloma. (2003)
  • 著者名/発表者名: Galm 0
  • 雑誌名: Blood 101 ページ: 2784-2788
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [産業財産権] 新規なASC様タンパク質およびそれをコードする新規遺伝子 (2004)
  • 発明者名: 吉川浩英
  • 権利者名: 住商ファーマインターナショナル(株)
  • 産業財産権番号: 2004-219993
  • 出願年月日: 2004-07-28
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] 新規なASC様タンパク質およびそれをコードする新規遺伝 (2004)
  • 発明者名: 吉川浩英
  • 権利者名: 住商バイオサイエンス株
  • 産業財産権番号: 2004-219993
  • 出願年月日: 2004-07-28
• [文献書誌] Takahiko Kubo: "ASC-Like, a highly homologous protein to ASC in the pyrin domain, is silenced by DNA methylation and indices apoptosis in human hepatocellular carcinoma."Cancer Research. (掲載予定).