アレルギー発症におけるサイトカインと免疫レセプターのクロストーク機構の解明

• 研究課題/領域番号: 14206034
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 基礎獣医学・基礎畜産学
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 後飯塚 僚 東京理科大学, 生命科学研究所, 助教授 (50301552)
• 研究分担者: 北村 大介 東京理科大学, 生命科学研究所, 教授 (70204914) ; 香山 雅子 東京理科大学, 生命科学研究所, 助手 (80318229) ; 久保 允人 東京理科大学, 生命科学研究所, 助教授 (40277281) ; 林 克彦 東京理科大学, 生命科学研究所, 助手 (20287486)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 42,510千円 (直接経費: 32,700千円、間接経費: 9,810千円); 2004年度: 11,960千円 (直接経費: 9,200千円、間接経費: 2,760千円); 2003年度: 11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円); 2002年度: 18,850千円 (直接経費: 14,500千円、間接経費: 4,350千円)
• キーワード: アレルギー / サイトカイン / シグナル伝達 / IgE受容体 / マスト細胞 / ナチュラルキラー細胞 / ナチュラルキラーT細胞 / 癌 / メモリー細胞 / NK細胞 / NKT細胞

研究概要

アレルギー炎症は抗原によって誘発され、活性化した様々な免疫系細胞の産生するサイトカインによって増悪される。免疫レセプターの下流で機能するSLP-76ファミリーシグナル分子であるMISの発現誘導はプロモーターに存在するSTAT結合配列にサイトカイン受容体シグナルを伝達する転写因子であるSTAT5が結合することによっておこる。STAT5を活性化するサイトカインであるIL-3,IL-2,IL-15によってマスト細胞、NKおよびNKT細胞ではMISTの発現増強・誘導が認められる。免疫レセプター刺激によるこれら細胞の活性化におけるMISTの役割をについてMIST欠損マウスを用いて解析した結果、マスト細胞においては高親和性IgEレセプターを介した脱顆粒やサイトカイン産生を正に制御しており、同じファミリーのシグナル分子であるSLP-76と協調してマスト細胞の活性化に関与していた。NKT細胞においてもMISTはT細胞レセプター刺激によるIFN-γやIL-4の産生に必要なシグナル分子であることが判明した。一方、NK細胞の活性化においてはMISTは活性化型NK細胞レセプターのシグナル伝達をSrcファミリーキナーゼであるFgrと協調して抑制していた。すなわち、MISTはサイトカインによる免疫レセプターシグナルの調節に関与する分子であり、サイトカインによるアレルギー炎症の増悪に関与していることが強く示唆された。今後、MISTの機能阻害あるいは発現阻害をターゲットにした薬剤を開発することにより、アレルギー炎症の増悪を抑制することが可能になるものと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] BASH-deficient mice : limited primary repertoire and antibody formation, but sufficient affinity maturation and memory B cell generation, in anti-NP response (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, M. et al.
  • 雑誌名: International Immunology 16 ページ: 1161-1171
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Impaired receptor editing in the primary B cell repertoire of BASH-deficient mice (2004)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, K. et al.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 173 ページ: 5980-5988
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Transcriptional regulation of SLP-76 family hematopoietic cell adaptor MIST/Clnk by STAT5 (2004)
  • 著者名/発表者名: Sasanuma, H. et al.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Comm. 321 ページ: 145-153
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Transcriptional regulation of SLP-76 family hematopoietic cell adaptor MIST/Clnk by STAT5. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sasanuma, H., Tatsuno, A., Tsuji, K., Hidano, S., Kitamura, T., Kuno, M., Kitamura, D., Goitsuka, R.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Comm. 321 ページ: 145-153
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Impaired receptor editing in the primary B cell repertoire of BASH-deficient mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, K, Nojima, T, Goitsuka R, Kitamura, D.
  • 雑誌名: J.Immunol. 173 ページ: 5980-5988
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] BASH-deficient mice : limited primary repertoire and antibody formation, but sufficient affinity maturation and memory B cell generation, in anti-NP response. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, M, Nojima, T, Hayashi, K, Goitsuka, R, Furukawa, K, Azuma, T, Kitamura, D.
  • 雑誌名: Int.Immunol. 16 ページ: 1161-1171
  • NAID: 10013425465
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Impaired receptor editing in the primary B cell repertoire of BASH-deficient mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, K. et al.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 173 ページ: 5980-5988
• [雑誌論文] Targeting of MIST to Src-family kinases via SKAP55-SLAP-130 adaptor complex in mast cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Fujii, Y. et al.
  • 雑誌名: FEBS Letters 540 ページ: 111-116
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Distinct signaling requirements for Dμ selection, IgH allelic exclusion, pre-B cell transition, and tumor suppression in B cell progenitors (2003)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, K. et al.
  • 雑誌名: Immunity 18 ページ: 825-836
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Targeting of MIST to Src-family kinases via SKAP55-SLAP-130 adaptor complex in mast cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Fujii, Y., Wakahara, S., Nakao, T., Hara, T., Ohtake, H., Komurasaki, T., Kitamura, K., Tatsuno, A., Fujiwara, N., Hozumi, N., Ra, C., Kitamura, D., Goitsuka, R.
  • 雑誌名: FEBS Letters 540 ページ: 111-116
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Distinct signaling requirements for Dμ selection, IgH allelic exclusion, pre-B cell transition, and tumor suppression in B cell progenitors. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, K., Yamamoto, M., Nojima, T., Goitsuka, R., Kitamura, K.
  • 雑誌名: Immunity 18 ページ: 825-836
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] SMAD1 signaling is critical for initial commitment of germ cell lineage from mouse epiblast (2002)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, K. et al.
  • 雑誌名: Mech.Dev. 118 ページ: 99-109
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Expression of Notch genes and their ligands during gastrulation in the chicken embryo. (2002)
  • 著者名/発表者名: Caprioli A, Goitsuka.R, Pouget C, Dunon D, Jaffredo T.
  • 雑誌名: Mech.Dev. 116 ページ: 161-164
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] SMAD1 signaling is critical for initial commitment of germ cell lineage from mouse epiblast. (2002)
  • 著者名/発表者名: Hayashi K, Kobayashi T, Umino T, Goitsuka, R, Matsui Y, Kitamura D.
  • 雑誌名: Mech.Dev. 118 ページ: 99-109
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Fujii, Y. et al.: "Targeting of MIST to Src-family kinases via SKAP55-SLAP-130 adaptor complex in mast cells"FEBS Letters. 540. 111-116 (2003)
• [文献書誌] Hayashi, K. et al.: "Distinct signaling requirements for Dμ selection, IgH allelic exclusion, pre-B cell transition and tumor suppression in B-cell progenitors"Immunity. 18. 825-836 (2003)
• [文献書誌] 大島慶子, 後飯塚僚: "マスト細胞の活性化に関与するアダプター分子"アレルギー科(科学評論社). 17・3. 214-219 (2004)
• [文献書誌] Caprioli A, et al.: "Expression of Notch genes and their ligands during gastrulation in the chicken embryo"Mechanism of Development. Vol.116. 161-164 (2002)
• [文献書誌] Hayashi, K. et al.: "SMAD1 signaling is critical for initial commitment of germ cell lineage from mouse epiblast"Mechanism of Development. Vol.118. 99-109 (2002)
• [文献書誌] Fujii, Y. et al.: "Targeting of MIST to Src-family kinases via SKAP55-SLAP-130 adaptor complex in mast cells"FEBS Letters. (In press). (2003)
• [文献書誌] 後飯塚 僚: "MISTによるマスト細胞機能の制御"アレルギー科(科学評論社). 319-324 (2002)
• [文献書誌] 後飯塚 僚: "アダプター分子MISTによる免疫細胞機能の制御"免疫2003(中山書店). 94-103 (2002)
• [文献書誌] 後飯塚 僚: "BASH/SLAP-76ファミリーアダプター分子MISTによる免疫細胞機能制御"Annual Review 免疫2003(中外医学社). 9-16 (2002)