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転写制御因子の多重修飾と機能調節ネットワークの解明

研究課題

研究課題/領域番号 14206040
研究種目

基盤研究(A)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 応用分子細胞生物学
研究機関筑波大学

研究代表者

深水 昭吉  筑波大学, 大学院・生命環境科学研究科, 教授 (60199172)

研究分担者 谷本 啓司  筑波大学, 大学院・生命環境科学研究科, 助教授 (90261776)
石田 純治  筑波大学, 大学院・生命環境科学研究科, 講師 (30323257)
杉山 文博  筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 助教授 (90226481)
研究期間 (年度) 2002 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
46,930千円 (直接経費: 36,100千円、間接経費: 10,830千円)
2004年度: 10,400千円 (直接経費: 8,000千円、間接経費: 2,400千円)
2003年度: 16,640千円 (直接経費: 12,800千円、間接経費: 3,840千円)
2002年度: 19,890千円 (直接経費: 15,300千円、間接経費: 4,590千円)
キーワードFoxo1 / CBP / アセチル化 / フォークヘッド転写因子 / 転写共役因子 / ユビキチン化 / インスリン / 多重修飾 / FKHR
研究概要

転写因子はさまざまな生体刺激に反応して,転写を活性化・抑制化することで標的遺伝子の発現を制御する.しかし,遺伝子発現の『ON』や『OFF』は,単純に転写因子自身の遺伝子発現の"all or nothing"の反応ではなく,タンパクとして既に"待機"している転写因子の活性調節が必須で,modificationによって精巧にチューニングされている.
転写コファクターであるCBP/p300がヒストンアセチル基転移酵素(HAT)の活性を持つことが明らかにされたことがブレイクスルーとなり,クロマチンの基本構造を支えるヒストンのアセチル化をはじめとするリン酸化やメチル化の修飾によるリモデルリングが注目を集めている.一方,CBPと結合するE2F, MyoD, GATA-1,GATA-3,EKLF, HNF-4などの転写因子は,アセチル化でDNA結合活性と転写活性が増強される事が証明された.
申請者らは,『フォークヘッド(FOXO)ファミリー転写因子・Foxo1がCBPと結合してアセチル化されることで,転写活性が抑制される』ことを発見し,【アセチル化=転写活性化】という定説を覆した.さらに申請者らの研究から,Foxo1はリン酸化と共役してユビキチン化される事が判明している(PNAS 100,11285-11290,2003).このように,Foxo1は《多重修飾》を受けるが,その生理機能は不明である.そこで,本研究は以下の4点に焦点を絞り,『転写制御因子の多重修飾と機能調節』の生物学的意義を明らかにすることを目的とした.
(1)アセチル化による転写抑制機構の解明:
(2)ユビキチン化による転写制御機構の解明:
(3)多重修飾の共役リレー制御の解明:
(4)修飾制御の個体機能の解明:
本年度は,Foxo1のCBPによるアセチル化に対する逆反応を触媒する脱アセチル化酵素がSir2(silent information regulator 2)であることを明らかにした(PNAS 102,10042-10047,2004).Sir2はNADH依存的に脱アセチル化を触媒するが,Foxo1の脱アセチル化し,抑制活性を解除した.今後は,リン酸化と(脱)アセチル化との多重修飾の関係を明らかにしていく予定である.

報告書

(4件)
  • 2004 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2003 実績報告書
  • 2002 実績報告書
  • 研究成果

    (31件)

すべて 2004 その他

すべて 雑誌論文 (15件) 文献書誌 (16件)

  • [雑誌論文] SREBPs suppress IRS-2-mediated insulin signalingin the liver.2004

    • 著者名/発表者名
      Ide, T
    • 雑誌名

      Nat.Cell Biol. 6

      ページ: 351-357

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Endothelin-1 regulates cardiac sympathetic innervation in the rodent heart by controlling nerve growth factor expression.2004

    • 著者名/発表者名
      Ieda, M.
    • 雑誌名

      J.Clin.Invest. 113

      ページ: 876-884

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書 2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Bile acids regulate gluconeogenic gene expression via small heterodimer partner-mediated repression of hepatocyte nuclear factor 4 and Foxo1.2004

    • 著者名/発表者名
      Yamagata, K.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 279

      ページ: 23158-23165

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書 2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Mechanical stress activates angiotensin II type 1 receptor without the involvement of angiotensin II.2004

    • 著者名/発表者名
      Zou, Y.
    • 雑誌名

      Nat.Cell Biol. 6

      ページ: 499-506

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書 2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Reglatory roles for APJ, a seven-transmembrane receptor related to angiotensin-type in blood pressure in vivo2004

    • 著者名/発表者名
      Ishida, J.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 279

      ページ: 26274-26279

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Silent information regular 2 potentiates Foxo1-mediated transcription through its deacetylase activity.2004

    • 著者名/発表者名
      Daitoku, H
    • 雑誌名

      Proc.Natl.Acad.Sci. 101

      ページ: 10042-10047

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] SREBPs suppress IRS-2-mediated insulin signaling in the liver2004

    • 著者名/発表者名
      Ide, T., Shimano, H., Yahagi, N.Matsuzaka, T., Nakakuki, M., Yamamoto, T., Nakagawa, Y., Takahashi, A., Suzuki, H., Sone, H., Toyoshima, H., Fukamizu, A., Yamada, N.
    • 雑誌名

      Nat.Cell Biol. 6

      ページ: 351-357

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Endothelin-1 regulates cardiac sympathetic innervation in the rodent heart by controlling nerve growth factor expression.2004

    • 著者名/発表者名
      Ieda, M., Fukuda, K., Hisaka, Y., Kimura, K., Kawaguchi, H., Fujita, J., Shimoda, K., Takeshita, E., Okano, H., Kurihara, Y., Kurihara, H., Ishida, J., Fukamizu, A., Federoff, H.J., Ogawa, S.
    • 雑誌名

      J.Clin.Invest. 113

      ページ: 876-884

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Bile acids regulate gluconeogenic gene expression via small heterodimer partner-mediated repression of hepatocyte nuclear factor 4 and Foxol.2004

    • 著者名/発表者名
      Yamagata, K., Daitoku, H., Shimamoto, Y., Matsuzaki, H., Hirota, K., Ishida, J., Fukamizu, A.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 279

      ページ: 23158-23165

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Mechanical stress activates angiotensin II type 1 receptor without the involvement of angiotensin II.2004

    • 著者名/発表者名
      Zou, Y., Akazawa, H., Qin, Y., Sano, M., Takano, H., Minamino, T., Makita, N., Iwanaga, K., Zhu, W., Kudoh, S., Toko, H., Tamura, K., Kihara, M., Nagai, T., Fukamizu, A., Umemura, S., Iiri, T., Fujita, T., Komuro, I.
    • 雑誌名

      Nat.Cell Biol. 6

      ページ: 499-506

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Reglatory roles for APJ, a seven-transmembrane receptor related to angiotensin-type in blood pressure in vivo.2004

    • 著者名/発表者名
      Ishida, J., Hashimoto, T., Hashimoto, Y., Nishiwaki, S., Iguchi, T., Harada, S., Sugaya, T., Matsuzaki, H., Yamamoto, R., Shiota, N., Okunishi, H., Kihara, M., Umemura, S., Sugiyama, F., Yagami, K., Kasuya, Y., Mochizuki, N., Fukamizu, A.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 279

      ページ: 26274-26279

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Silent information regular 2 potentiates Foxol-mediated transcription through its deacetylase activity.2004

    • 著者名/発表者名
      Daitoku, H., Hatta, M., Matsuzaki, H., Aratani, S., Ohshima, T., Miyazaki, M., Nakajima, T., Fukamizu, A.
    • 雑誌名

      Proc.Natl.Acad.Sci. 101

      ページ: 10042-10047

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] SREBPs suppress IRS-2-mediated insulin signaling in the liver.2004

    • 著者名/発表者名
      Ide, T
    • 雑誌名

      Nat.Cell Biol. 6

      ページ: 351-357

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Reglatory roles for APJ, a seven-transmembrane receptor related to angiotensin-type in blood pressure in vivo.2004

    • 著者名/発表者名
      Ishida, J.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 279

      ページ: 26274-26279

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Silent information regular 2 potentiates Foxo1-mediated transcription through its deacetylase activity.2004

    • 著者名/発表者名
      Daitoku, H.
    • 雑誌名

      Proc.Natl.Acad.Sci. 101

      ページ: 10042-10047

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [文献書誌] Araya, N.: "Cooperative interaction of EWS with CREB-binding protein selective activates hepatocyte nuclear factor 4-mediated transcription"J.Biol.Chem.. 278. 5427-5432 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Daitoku, H.: "Regulation of PGC-1 promoter activity by protein kinase B and the forkhead transcription facter FKHR"J.Biol.Chem.. 52. 642-649 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Hirota, K.: "Hepatocyte nuclear factor-4 is a novel downstream target of insulin via FKHR as a Signal-regulated transcriptional inhibitor"J.Biol.Chem.. 278. 13056-13060 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Fujita, H.: "Antithetic effects of MBD2a on gene regulation"Mol.Cell.Biol.. 23. 2645-2657 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Matsuzaki, H.: "Insulin-induced phosphorylation of FKHR (Foxo1) targets to proteasomal degradation"Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.. 100. 11285-11290 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Amano, T.: "Synoviolin/Hrd1, an E3 ubiquitin ligase, as a novel pathogenic factor for arthropathy"Genes & Dev.. 17. 2436-2449 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Hatta, M: "Regulation of alkaline phosphatase promoter activity by forkhead transcription factor FKHR"Int. J. Mol. Med.. 9. 147-152 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Kawabata, H.: "Possible role of transcriptional coactivator P/CAF and nuclear acetylation in calcium-induced keratinocyte differentiation"J. Biol. Chem.. 277. 8099-8105 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Saitoh, M.: "The presence of both the amino-and carboxyl-terminal domains in the AR is essential for the completion of a transcriptionally active form with coactivators and intranuclear compartmentalization common to the steroid hormone receptors : a three-dimensional imaging study"Mol Endocrinol. 16. 694-706 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Takahashi, Y.: "Characterization and idetification of promoter elements in the mouse COX17 gene"Biochim. Biophys. Acta. 1574. 359-364 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Nakazawa, M.: "TNF α induces acetylation of p53 but attenuates its transcriptional activation in rheumatoid synoviocytes"Int. J. Mol. Med.. 10. 269-275 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Kang, N.: "Reduced hypertension-induced end-organ damage in mice lacking cardiac and renal angiotensinogen synthesis"J. Mol. Med.. 80. 359-366 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Li, Y., Kishimoto: "Guanylyl cyclase-A inhibits angiotensin II type 1A receptor-mediated cardiac remodeling, an endogeneous protective mechanism in the heart"Circukation. 106. 1722-1728 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Sano, M.: "Novel method for selection of tRNA-driven ribozymes with enhanced stability in mammalian cells"J. Biol. Chem.. 12. 341-352 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Kunori, Y.: "Rodent α-chymases are elastase-like proteases"Eur. J. Biochem.. 269. 5921-5930 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Araya, N.: "Cooperative interaction of EWS with CREB-binding protein selective activates hepatocyte nuclear factor 4-mediated transcription"J. Biol. Chem.. 278. 5427-5432 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書

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公開日: 2002-04-01   更新日: 2016-04-21  

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