イムノグロブリン様受容体による免疫制御機構の研究

• 研究課題/領域番号: 14207014
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 高井 俊行 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (20187917)
• 研究分担者: 海部 知則 東北大学, 加齢医学研究所, 助手 (90343037) ; 中村 晃 東北大学, 加齢医学研究所, 助手 (20344723)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 29,770千円 (直接経費: 22,900千円、間接経費: 6,870千円); 2004年度: 9,490千円 (直接経費: 7,300千円、間接経費: 2,190千円); 2003年度: 9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円); 2002年度: 10,920千円 (直接経費: 8,400千円、間接経費: 2,520千円)
• キーワード: Ig-like receptor / PIR / allergy / autoimmunity / transplantation / GVHD / immunoregulation / PIR-B / Th2 response / dendritic cell / MHC class I / IgLR / Allergy / gene targeting

研究概要

PIRの生理的リガンドの同定に取り組み,それがMHCクラスI分子である証拠を見い出し,このレセプター・リガンド相互作用が生理的に重要であることを証明した.つまり,リコンビナントPIRはマウスMHCクラスI分子モノマーとおよそ1.9〜5.6x10^7のK_d値で結合する.さらに実際の免疫細胞上に発現するPIRは蛍光標識したMHCクラスIテトラマーと結合し,シグナル伝達が観察された.MHCクラスIの発現の多寡により影響を受ける実験系として移植片対宿主病『graft-versus-host disease (GVHD)』があるが,放射線照射したPIR-B欠損マウスに野生型マウスの脾臓細胞を移入することで誘導されるGVHDは重症化し,致死的となる.PIR-B欠損マウスのGVHDではドナー側のCD4^+TおよびCD8^+T細胞のIFN-γ産生細胞のポピュレーションが増加するなどの知見から,PIR-B欠損マウスのGVHDではドナー細胞上のMHCクラスIを認識する樹状細胞上の抑制性PIR-Bが無いために,活性化型であるPIR-Aによる認識のみとなり,樹状細胞の活性化の亢進とドナーT細胞の活性化亢進が誘導されると考察される.また,これまで破骨細胞の分化には骨芽細胞などから提供されるRANKL(receptor activator of NF-κB ligand)が必要十分と考えられていたが,我々はRANKL以外に多数のIgLRsが活性化する必要があることを突き止めた.つまりIgLRの活性化に利用されている膜アダプターであるFcRγとDAP12が同時に欠損することで破骨細胞の試験官内での分化は完全に阻害され,このマウスは重度の大理石骨病となる.破骨細胞のこの経路による活性化にはPIR-A, OSCAR, TREM-2,SIRPβ1などの既知の活性化型IgLRsおよび未知の活性化型IgLRsが関与していることが示された.この成果により,慢性関節リウマチ患者の破骨細胞のはたらきの制御は,IgLRsを介する活性化経路を人為的に修飾することで達成できる可能性が指摘される.

研究成果

• [雑誌論文] The inhibitory receptor PIR-B negatively regulates neutrophil and macrophage integrin signaling. (2004)
  • 著者名/発表者名: Pereira S, Zhang H, Takai T, Lowell CA.
  • 雑誌名: J.Immunol. 173(9) ページ: 5757-5765
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Immortalized dendritic cell line with efficient cross-priming ability established from transgenic mice harboring the temperature-sensitive SV40 large T-antigen gene. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ebihara S, Endo S, Ito K, Ito Y, Akiyama K, Obinata M, Takai T.
  • 雑誌名: J.Biochem. 136 ページ: 321-328
  • NAID: 10016202020
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Exacerbated graft-versus-host disease in Pirb-/- mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakamura A, Kobayashi E, Takai T.
  • 雑誌名: Nature Immunol. 5(6) ページ: 623-629
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Costimulatory signals mediated by the ITAM motif cooperate with RANKL for bone homeostasis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Koga T, et al.
  • 雑誌名: Nature 428 ページ: 758-763
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Possible role of autoantibody in the pathophysiology of GM2 angliosidoses. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, A., Katsuyama, K., Nagahama, K., Takai, T., Aoki, I., Yamanaka, S.
  • 雑誌名: J.Clin.Invest. 113 ページ: 200-208
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Roles of FcγRIIB in nasal eosinophilia and IgE production in murine allergic rhinitis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, T.et al.
  • 雑誌名: Am.J.Respir.Crit.Care Med. 1699 ページ: 105-112
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Exacerbated graft-versus-host disease in Pirb-/-mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakamura A, Kobayashi E, Takai T.
  • 雑誌名: Nature Immunol. (Published online : 16 May 2004) 5(6) ページ: 623-629
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Costimulatory signals mediated by the ITAM motif cooperate with RANKL for bone homeostasis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Koga T*, Inui M*, Inoue K, Kim S, Suematsu A, Kobayashi E, Iwata T, Ohnishi H, Matozaki T, Kodama T, Taniguchi T, Takayanagi H, Takai T (*equal contributor)
  • 雑誌名: Nature 428 ページ: 758-763
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Roles of Fcγ RIIB in nasal eosinophilia and IgE production in murine allergic rhinitis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, T., Okano, M., Hattori, H., Yoshino, T., Ohno, N., Ohta, N., Sugata, Y., Orita, Y., Takai, T., Nishizaki, K.
  • 雑誌名: Am.J.Respir.Crit.Care Med. (Epub ahead of print, Oct.2,2003) 169 ページ: 105-112
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The inhibitory receptor PIR-B negatively regulates neutrophil and macrophage integrin signaling. (2004)
  • 著者名/発表者名: Pereira S, Zhang H, Takai T, Lowell CA
  • 雑誌名: J.Immunol. 173(9) ページ: 5757-5765
• [雑誌論文] Immortalized dendritic cell line with efficient cross-priming ability established from transgenic mice harboring the temperature-sensitive SV40 large T-antigen gene. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ebihara S, Endo S, Ito K, Ito Y, Akiyama K, Obinata M, Takai T
  • 雑誌名: J.Biochem. 136 ページ: 321-328
  • NAID: 10016202020
• [雑誌論文] Exacerbated graft-versus-host disease in Pirb-/- mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakamura A, Kobayashi E, Takai T
  • 雑誌名: Nature Immunol. 5(6) ページ: 623-629
• [雑誌論文] Roles of FcγRIIB in nasal eosinophilia and IgE production in murine allergic rhinitis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, T. et al.
  • 雑誌名: Am.J.Respir.Crit.Care Med. 169 ページ: 105-112
• [雑誌論文] Contribution of Fcγ receptors to antigen presentation and elicitation of humoral response in vivo. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yada, A., Ebihara, S., Matsumura, K., Akiyama, K., Aiba, S., Takai, T.
  • 雑誌名: Cell.Immunol. 225(1) ページ: 21-32
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Signaling via immunoglobulin Fc receptors induces oligodendrocyte precursor cell differentiation. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nakahara, J.et al.
  • 雑誌名: Dev.Cell. 4(6) ページ: 841-842
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Deregulation of peripheral B cell development in enhanced severity of collagen-induced arthritis in FcγRIIB-deficient mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, A., Nukiwa, T., Takai, T.
  • 雑誌名: J.Autoimmu. 20 ページ: 227-236
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Fc receptors as potential targets for treatment of allergy, autoimmune disease and cancer. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takai, T., Nakamura, A., Akiyama, K.
  • 雑誌名: Current Drug Targets-Immune, Endocrine & Metabolic Disorders. 3 ページ: 187-197
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Increased susceptibility to LPS-induced endotoxin shock in secretory leukoprotease inhibitor (SLPI)-deficient mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, A.et al.
  • 雑誌名: J.Exp.Med. 197 ページ: 669-674
  • NAID: 120004898439
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] FcgRIIB deficiency with Fas mutation is sufficient for the development of systemic autoimmune disease. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yajima K, Nakamura A, Sugahara A, Takai T.
  • 雑誌名: Eur.J.Immunol. 33 ページ: 1020-1029
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Transient neutrophil inflammation after allergen challenge is dependent on specific antibodies and Fc receptors. (2003)
  • 著者名/発表者名: Taube C, et al.
  • 雑誌名: J.Immunol. 170 ページ: 4301-4309
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Targeting of platelet integrin α IIbβ3 determines systemic reaction and bleeding in murine thrombocytopenia regulated by activating and inhibitory FcgRs (2003)
  • 著者名/発表者名: Nieswandt, B.et al.
  • 雑誌名: Int.Immunol. 15 ページ: 341-349
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Targeting of apoptotic tumor cells to Fcγ receptors provides efficient and versatile vaccination against tumors by dendritic cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Akiyama K, Ebihara S, Yada, A., Matsumura, K., Aiba, S., Nukiwa, T., Takai, T.
  • 雑誌名: J.Immunol. 170(4) ページ: 1641-1648
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Osteopetrosis and thalamic hypomyelinosis with synaptic degeneration in DAP12-deficient mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kaifu, T.^* et al.
  • 雑誌名: J.Clin.Invest. 111(3) ページ: 323-332
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Contribution of Fc γ receptors to antigen presentation and elicitation of humeral response in vivo. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yada, A., Ebihara, S., Matsumura, K., Akiyama, K., Aiba, S., Takai, T.
  • 雑誌名: Cell.Immunol. 225(1) ページ: 21-32
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Signaling via immunoglobulin Fc receptors induces oligodendrocyte precursor cell differentiation. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nakahara, J., Tan-Takeuchi, K., Seiwa, C, Gotoh, M., Kaifu, T., Ujike, A., Inui, M., Yagi, T., Aiso, S., Takai, T., Asou, H.
  • 雑誌名: Dev.Cell 4(6) ページ: 841-852
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Deregulation of peripheral B cell development in enhanced severity of collagen-induced arthritis in Fcγ RIIB-deficient mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, A., Nukiwa, T., Takai, T.
  • 雑誌名: J.Autoimmu. 20 ページ: 227-236
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Fc receptors as potential targets for treatment of allergy, autoimmune disease and cancer. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takai, T., Nakamura, A., Akiyama, K.
  • 雑誌名: Current Drug Target5-Immune, Endocrine & Metabolic Disorders.(Review) 3 ページ: 187-197
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Increased susceptibility to LPS-induced endotoxin shock in secretory leukoprotease inhibitor (SLPI)-deficient mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, A., Mori, Y., Hagiwara, K., Suzuki, T., Sakakibara, T., Kikuchi, T., Igarashi, T., Ebina, M., Miyazaki, J., Takai, T., Nukiwa, T.
  • 雑誌名: J.Exp.Med. 197 ページ: 669-674
  • NAID: 120004898439
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Transient neutrophil inflammation after allergen challenge is dependent on specific antibodies and Fc receptors. (2003)
  • 著者名/発表者名: Taube C, Takeda K, Dakhama A, Rha Y, Joetham A, Park J.-W, Ballhorn A, Takai T, Benchich KR, Nick JA, Gelfand EW.
  • 雑誌名: J.Immunol. 170 ページ: 4301-4309
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Targeting of platelet integrin αIIbβ3 determines systemic reaction and bleeding in murine thrombocytopenia regulated by activating and inhibitory FcgRs (2003)
  • 著者名/発表者名: Nieswandt, B., Bergmeier, W., Schulte, V., Takai, T., Baumann, U., Schmidt, R.E., Zirngibl, H., Bloch, W, Gessner, J.E.
  • 雑誌名: Int.Immunol. 15 ページ: 341-349
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Targeting of apoptotic tumor cells to Fcγ receptors provides efficient and versatile vaccination against tumors by dendritic cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Akiyama K, Ebihara S, Yada, A., Matsumura, K., Aiba, S., Nukiwa, T., Takai T.
  • 雑誌名: J.Immunol. 170(4) ページ: 1641-1648
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Osteopetrosis and thalamic hypomyelinosis with synaptic degeneration in DAP12-deficient mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kaifu, T.*, Nakahara, J.*, Inui, M.*, Mishima, K., Momiyama, T., Kaji, M., Sugahara, A., Koito, H., Ujike-Asai, A., Nakamura, A., Kanazawa, K., Tan-Takeuchi, K., Iwasaki, K., Yokoyama, W.M., Kudo, A., Fujiwara, M., Asou, H., Takai, T.(*equal contributor)
  • 雑誌名: J.Clin.Invest. 111(3) ページ: 323-332
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Roles of Fc receptors in autoimmunity. (2002)
  • 著者名/発表者名: Takai T.
  • 雑誌名: Nature Rev.Immunol. 2 ページ: 580-592
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Impaired dendritic cell maturation and increased TH2 responses in PIR-B-/- mice. (2002)
  • 著者名/発表者名: Ujike, A., Takeda, K., Nakamura, A., Ebihara, S., Akiyama, K., Takai, T.
  • 雑誌名: Nature Immunol. 3 ページ: 542-548
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The control effect of histamine on the body temperature and respiratory function in IgE-dependent systemic anaphylaxis. (2002)
  • 著者名/発表者名: Makabe-Kobayashi Y, et al.
  • 雑誌名: J.Allergy Clin.Immunol. 110 ページ: 298-303
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The pre-B cell receptor signaling for apoptosis is negatively regulated by FcgRIIB. (2002)
  • 著者名/発表者名: Kato I, Takai T, Kudo A.
  • 雑誌名: J.Immunol. 168 ページ: 629-634
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Impaired dendritic cell maturation and increased TH2 responses in PIR-B-/-mice. (2002)
  • 著者名/発表者名: Ujike, A., Takeda, K., Nakamura, A., Ebihara, S., Akiyama, K., Takai, T.
  • 雑誌名: Nature Immunol. 3 ページ: 542-548
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The control effect of histamine on the body temperature and respiratory function in IgE-dependent systemic anaphylaxis. (2002)
  • 著者名/発表者名: Makabe-Kobayashi Y, Hori Y, Adachi T, Ishigaki-Suzuki S, Kikuchi Y, Kagaya Y, Shirato K, Nagy A, Ujike A, Takai T, Watanabe T, Ohtsu H.
  • 雑誌名: J.Allergy Clin.Immunol. 110 ページ: 298-303
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kaifu T et al.: "Osteopetrosis and thalamic hypomyelinosis with synaptic degeneration in DAP12-deficient mice"J.Clin.Invest.. 111(3). 323-332 (2003)
• [文献書誌] Koga T et al.: "ITAM-mediated costimulatory signals cooperate with RANKL for bone homeostasis"Nature. (in press). (2004)
• [文献書誌] Yamaguchi A et al.: "Possible role of autoantibody in the pathophysiology of GM2 angliosidoses"J.Clin.Invest.. 113(2). 200-208 (2004)
• [文献書誌] Nakamura A et al.: "Exacerbated graft-versus-host disease in Pirb^<-/-> mice"Nature Immunology. (in press). (2004)
• [文献書誌] Nakamura, A., et al.: "Deregulation of peripheral B cell development in enhanced severity of collagen-induced arthritis in FcγRIIB-deficient mice"J Autoimmu. (in press). (2003)
• [文献書誌] Yajima K, et al.: "FcγRIIB deficiency with Fas mutation is sufficient for the development of systemic autoimmune disease"Eur. J. Immunol. 33. 1020-1029 (2003)
• [文献書誌] Akiyama K, et al.: "Targeting of apoptotic tumor cells to Fcγ receptors provides efficient and versatile vaccination against tumors by dendritic cells"J. Immunol. 170(4). 1641-1648 (2003)
• [文献書誌] Kaifu, T., et al.: "Osteopetrosis and thalamic hypomyelinosis with synaptic degeneration in DAP12-deficient mice"J. Clin. Invest. 111(3). 323-332 (2003)
• [文献書誌] Ujike, A., et al.: "Impaired dendritic cell maturation and increased T_H2 responses in PIR-B^<-/-> mice"Nature Immunol. 3. 542-548 (2002)
• [文献書誌] Takai T.: "Roles of Fc receptors in autoimmunity."Nature Rev. Immunol. 2. 580-592 (2002)