研究課題
基盤研究(A)
B細胞特異的アダプターBASHは、Btk, PLCγ2,Vav, Grb2,HPK1等と結合し、B細胞抗原受容体(BCR)刺激によるPLCγ2やNF-κB、MAPキナーゼ等の活性化に必要である。BASH欠損マウスでは、B細胞初期分化不全、成熟B細胞の著減、B細胞の活性化・増殖の欠如、抗体産生低下などの異常がみられた。本研究によって以下のことが明らかになった。B細胞初期分化:BASH・CD19二重欠損マウスではB細胞分化が完全に停止し、pre-BCR+静止大型プレB細胞が蓄積していた。この細胞はRAG2陽性だがκ鎖遺伝子再構成が低下していた。この結果より、プレB細胞分裂、RAG2やpre-BCRの発現低下、κ鎖遺伝子部位の活性化、小型プレB細胞への分化などを誘導するpre-BCRシグナルにはBASHが必要で、CD19は部分的に機能重複することが明らかとなった。さらに、BASH/CD19経路はH鎖対立遺伝子排除には必要なく、Dμ選択には必須であることも判った。また、BASH欠損マウスにはプレB細胞白血病が発症した。これより樹立したプレB細胞株(BKO)を用いて、BASH下流で活性型PKCおよびRafがκ鎖遺伝子再構成を誘導することを示した。B細胞後期分化:BASHはT依存性免疫(記憶)応答、抗体親和性成熟には必要でないことが解った。receptor editingと中枢性自己寛容:BASH欠損・抗DNA-H/L鎖knock-inマウスの解析より、BCRのreceptor editingにはBASHが必要であることを示した。さらに、BASH欠損マウスではλ+細胞やRS再構成の頻度の低下、DNA反応性B細胞の割合の増加がみられ、BCR/BASHシグナルにより誘導されるreceptor editingが自己寛容維持に貢献していることが証明された。新規BASH結合蛋白:BASH(N末端)結合蛋白BNAS1,BNAS2を同定した。両者とも4回膜貫通蛋白と予想され、核膜周囲、小胞体、ゴルジ装置に局在した。それぞれを欠損するB細胞株を作製し、BCRシグナルによる細胞反応やBCR取り込み等について現在調べている。
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Biochem.Biophys.Res.Commun. 327
ページ: 76-83
J.Immunol. 173
ページ: 5980-5988
Biochem.Biophys.Res.Commun. 321
ページ: 145-153
Int.Immunol. 16
ページ: 1161-1171
J.Biol.Chem. 279
ページ: 26425-26432
J.Immunol. 173(10)
Biochem.Biophys.Res.Commun. 321(1)
Int.Immunol. 16(8)
10013425465
J.Biol.Chem. 279(25)
J.Biol.Chem. 279・25
Int Immunol. 16・8
Biochem.Biophys.Res.Commun. 321・1
J.Immunol. 173・10
Microbiol.Immunol. 47
ページ: 997-1003
Arch.Histol.Cytol. 66
ページ: 175-181
Immunity. 18
ページ: 825-836
ページ: 777-787
EBBS Letter 540
ページ: 111-116
J.Biol.Chem. 278
ページ: 4431-4434
Microbiol.Immunol. 47(12)
50000360286
Arch.Histol.Cytol. 66(2)
Immunity 18(6)
FEBS Lett. 540
J.Biol.Chem. 277
ページ: 41423-41427
J.Biol.Chem. 277(44)