IgAおよびIgM免疫グロブリン受容体による粘膜免疫機構の解析

• 研究課題/領域番号: 14207024
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内科学一般
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 渋谷 彰 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 教授 (80216027)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 43,160千円 (直接経費: 33,200千円、間接経費: 9,960千円); 2004年度: 14,040千円 (直接経費: 10,800千円、間接経費: 3,240千円); 2003年度: 14,040千円 (直接経費: 10,800千円、間接経費: 3,240千円); 2002年度: 15,080千円 (直接経費: 11,600千円、間接経費: 3,480千円)
• キーワード: Fcα / μレセプター / IgA / IgM / パネート細胞 / 抗菌 / Fc受容体 / 自然免疫 / 獲得免疫 / 免疫グロブリン / 生体防御

研究概要

我々は、抗原提示細胞膜上に発現するIgM/IgA抗体に対するFc受容体(Fcα/μレセプター)を世界に先駆けて同定し、これが黄色ブドウ球菌などの病原微生物とIgM抗体との免疫複合体の抗原提示細胞内への取り込みに直接関与していることを発見し、IgM抗体による病原体の排除機構を解明する重要な手がかりを得た。本研究では、Fcα/μレセプターの粘膜免疫における役割を解明することを目的とした。我々は、小腸Paneth細胞や腎尿細管上皮などの粘膜細胞に発現する分泌型であるFcα/μレセプターのアイソフォームを同定し,このFcα/μレセプターの細胞外領域に大腸菌に対する抗菌作用があることを示唆するデータを得た。さらにFcα/μレセプターの生体内免疫応答における機能を解明するため、ノックアウトマウスを作製したところ、血中、糞便中のIgA抗体の高値が見られた。また粘膜固有層におけるIgA産生細胞の増多を認めた。一方、Fcα/μレセプターはパイエル板のGerminal Centerに強く発現することを見いだした。免疫組織染色による解析でFDCに発現することを明らかにした。以上のことから、Fcα/μレセプターはパイエル板においてIgA産生を制御するか、あるいはPaneth細胞からの分泌によって腸管フローラを制御し、炎症を抑える役割を担っている可能性が考えられた。さらに、ノックアウトマウスの抗原投与による粘膜免疫応答の詳細な解析を行った。

研究成果

• [雑誌論文] Requirement of the serine at residue 329 for lipid raft recruitmet of DNAM-1 (CD226) (2005)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa J, Shibuya K, Shibuya, A.
  • 雑誌名: Int Immunol 17 ページ: 217-223
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Requirement of the tyrosines at residues 258 and 270 of MAIR-I in inhibitory effect on degranulation from basophilic leukemia RBL-2H3 (2005)
  • 著者名/発表者名: Okoshi Y, et al.
  • 雑誌名: Int Immunol 17 ページ: 65-72
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Requirement of the serine at residue 329 for lipid raft recruitment of DNAM-1 (CD226). (2005)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa J, Shibuya K, Shibuya A.
  • 雑誌名: Int Immunol. 17 ページ: 217-223
  • NAID: 10015452215
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Requirement of the tyrosines at residues 258 and 270 of MAIR-1 in inhibitory effect on degranulation from basophilic leukemia RBL-2H3. (2005)
  • 著者名/発表者名: Okoshi Y, Tahara-Hanaoka S, Nakahashi C, Honda S, Miyamoto A, Kojima H, Nagasawa T, Shibuya K, Shibuya A.
  • 雑誌名: Int Immunol. 17 ページ: 65-72
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] DNAM-1(CD226), a two-sword fencer for innate and adaptive immunity. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shibuya A, Tahara-Hanaoka S, Shibuya K.
  • 雑誌名: Curr Med Chem-AIAA. 4 ページ: 53-58
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] DNAM-1(CD226), a two-sword fencer for innate and adaptive immunity. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shibuya A, Tahara-Hanaoka S, Shibuya K.
  • 雑誌名: Curr Med Chem-AIAA 4 ページ: 53-58
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Successful gene transfer into human CD4 positive T cells mediated by lentiviral vectors. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shibuya K, et al.
  • 雑誌名: Immunology 12 ページ: 91-94
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Functional characterization of DNAM-1 (CD226) interaction with its ligands PVR (CD155) and nectin-2 (PRR-2/CD112) (2004)
  • 著者名/発表者名: Tahara-Hanaoka S, et al.
  • 雑誌名: Int Immunol 16 ページ: 533-538
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Treatment with alpha-galactosylceramide attenuates the development of bleomycin-induced pulmonary fibrosis (2004)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, et al.
  • 雑誌名: J Immunol 172 ページ: 5782-5789
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Successful gene transfer into human CD4 positive T cells mediated by lentiviral vectors. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shibuya K, Miyoshi H, Wang Y, Kai H, Shibuya A.
  • 雑誌名: Immunology. 12 ページ: 91-94
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Functional characterization of DNAM-1 (CD226) interaction with its ligands PVR (CD155) and nectin-2 (PRR-2/CD 112). (2004)
  • 著者名/発表者名: Tahara-Hanaoka S, Shibuya K, Onoda Y, Zhang H, Yamazaki S, Miyamoto A, Honda SI, Lanier LL, Shibuya A.
  • 雑誌名: Int Immunol. 16 ページ: 533-538
  • NAID: 10013084668
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Treatment with alpha-galactosylceramide attenuates the development of bleomycin-induced pulmonary fibrosis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Ishii Y, Morishima Y, Shibuya A, Shibuya K, Taniguchi M, Mochizuki M, Hegab AE, Sakamoto T, Nomura A, Sekizawa K.
  • 雑誌名: J Immunol. 172 ページ: 5782-5789
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yotsumoto K., Shibuya A.et al.: "Paired activating and inhibitory immunoglobulin-like receptors, MAIR-I and MAIR-II, regulate mast cell and macrophage activation"J.Exp.Med.. 198. 223-233 (2003)
• [文献書誌] Kojima H., Shibuya A.et al.: "CD226 mediates platelet and megakaryocytic cell adhesion to vascular endothelial cells"J.Biol.Chem.. 278・367. 48-53 (2003)
• [文献書誌] Shibuya K., Shibuya A.et al.: "CD226(DNAM-1) is involved in LFA-1 costimulatory signal for naive T cell differentiation and proliferation"J.Exp.Med.. 198. 1829-1839 (2003)
• [文献書誌] Katsumi Yotsumoto et al.: "Paired Activatig and Inhibitory Immunoglobulin-Like Receptors, MAIR-I andMAIR-II, Regurate Mast Cell and Macrophage Activation"Jounal of Experimental Medicine. 5月号. (2003)
• [文献書誌] Jin Nakahara, et al.: "Expression of Fc receptor for immunoglobulin M in oligodendrocytes and myelin of mouse central nerovous system"Neuroscience Letters. 337. 73-6 (2003)
• [文献書誌] Iwama, A. et al.: "CCAT/enhancer binding protein(C/EBP) and PU. 1 transcriptoin factors in Language cell commitment"Journal of Experimental Medicine. 195. 547-558 (2002)