新規の抗HIV剤の基礎的研究・デザイン・開発

• 研究課題/領域番号: 14207025
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内科学一般
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 満屋 裕明 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (20136724)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2003
• 研究課題ステータス: 完了 (2003年度)
• 配分額: 42,510千円 (直接経費: 32,700千円、間接経費: 9,810千円); 2003年度: 14,170千円 (直接経費: 10,900千円、間接経費: 3,270千円); 2002年度: 28,340千円 (直接経費: 21,800千円、間接経費: 6,540千円)
• キーワード: HIV / AIDS / 薬剤耐性 / 逆転写酵素阻害剤 / プロテアーゼ阻害剤 / CCR5阻害剤 / 多剤耐性 / Gaq / ケモカイン / CCR5 / spirodiketopiperazine誘導体 / LD78β

研究概要

本研究では薬剤耐性HIVに活性を発揮する逆転写酵素阻害剤(RTIs)とプロテアーゼ阻害剤(PIs)の開発と耐性発現機序解明の研究、既存の薬剤と異なる作用点を持つCCR5阻害剤の開発・研究を行った。RTIsについては多剤耐性に関連するアミノ酸変異(HIV-1_<Q151L>)の出現機序をウイルス学的.酵素学的に解析した(Matsumi & Mitsuya, AIDS 17:1127-37,2003)。PIsについてはbis-THFというユニークな構造を有し、多剤耐性株を含む多くのHIV-1株に活性を発揮するUIC94003の研究(Yoshimura & Mitsuya, J.Virol. 76:1349-58,2002)、更に薬物動態を改善させた誘導体: UIC94017/TMC114を同定した。
(Koh & Mitsuya, AAC. 47:3123-29,2003).UIC94017は現在ヨーロッパで臨床試験(Phase II)が進行中である。更にPIに対する耐性獲得にHIVの構造蛋白のアミノ酸変異が与える影響について詳細に検討した(Gatanaga & Mitsuya, JBC. 277:5952-61,2002)。
ケモカインレセプターについてはCCR5とケモカイン(LD78β)の構造学的解析といった基礎的研究を進めると共に(Miyakawa & Mitsuya, JBC. 277:4649-55,2002)抗HIV活性・薬理動態に優れたCCR5阻害剤であるAK602/ONO4128を見出した。AK602は既存の抗HIV剤と交差耐性を認めずhuPBL-NOD-SCIDマウスの系で強力な活性を示した。
更にケモカインの作用にはわずかしか影響を与えず抗HIV活性を示すことを明らかにした(Maeda & Mitsuya, J.Virol. in press)。AK602は米国で臨床第2相試験が開始されている。

研究成果

• [文献書誌] Maeda K, Mitsuya H, et al.: "A spirodiketopiperazine-based CCRS inhibitor which preserves CC-chemokine/CCR5 interactions and exerts potent activity against R5 HIV-1 in vitro."J.Virol. (in press). (2004)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Matsumi S., Mitsuya H.et al.: "Pathways for the emergence of multi-dideoxynucleoside-resistant human immunodeficiency virus type 1 variants."AIDS. 17. 1127-1137 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Koh, Y., Mitsuya H, et al.: "Novel bis-tetrahydrofuranylurethane-containing nonpeptidic protease inhibitor (PI) UIC-94017 (TMC114) with potent activity against multi-PI-resistant human immunodeficiency virus in vitro."Antimicrob.Agents Chemother.. 47. 3123-3129 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yoshimura, K., Mitsuya H.et al.: "UIC-94003 : a potent protease inhibitor (PI) that inhibits multi-PI-resistant HIV-1 replication in vitro."J.Virol.. 76. 1349-1358 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Miyakawa, T., Mitsuya H.et al.: "Identification of amino acid residues critical for LD78β (a variant of human macrophage inflammatory protein-1α) binding to CCR5 and inhibition of R5 HIV-1 replication."J.Biol.Chem.. 277. 4649-4655 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Gatanaga, H., Mitsuya H.et al.: "Amino acid substitutions in non-cleavage sites of the gag region are indispensable for high level HIV-1 resistance to protease inhibitors."J.Biol.Chem.. 277. 5952-5961 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Maeda K., Nakata H., Koh Y., Miyakawa T., Ogata H., Takaoka Y., Shibayama S., Sagawa K., Fukushima D., Moravek J., Koyanagi Y., Mitsuya H.: "A spirodiketopiperazine-based CCR5 inhibitor which preserves CC-chemokine/CCR5 interactions and exerts potent activity against R5 HIV-1 in vitro"J.Virol.. (in press). (2004)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Matsumi S., Kosalaraksa P., Hsinyi Tsang H., Kavlick M.F., Harada S., Mitsuya H.: "Pathways for theemergence of multi-dideoxynucleoside-resistant human immunodeficiency virus type 1 variants."AIDS 17. 1127-1137 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Koh Y., Nakata H., Maeda K., Ogata H., Bilcer G., Devasamudram T., Kincaid JF., Harrison RW., Weber IT., Ghosh AK., Mitsuya H.: "Novel bis-tetrahydrofuranylurethane-containing nonpeptidic protease inhibitor (P1) UIC-94017 (TMC114) with potent activity against multi-PI-resistant human immunodeficiency virus in vitro."Antimicrob. Agents Chemother. 47. 3123-3129 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yashimura K., Kato R., Kavlick M.F., Nguyen A., Maroun V., Maeda K., Hussain KA., Ghosh AK., Erickson J., Mitsuya H.: "UIC-94003 : a potent protease inhibitor (PI) that inhibits multi-PI-resistant HIV-1 replication in vitro."J.Virol.. 76. 1349-1358 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Miyakawa T., Obaru K., Maeda K., Harada S., Mitsuya H.: "Identification of amino acid residues critical for LD78b (a variant of human macrophage inflammatory protein-1a) binding to CCR5 and inhibition of R5 HIV-1 replication."J.Biol.Chem.. 277. 4649-4655 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Gatanaga H., Suzuki Y., Tsang H., Yoshimura K., Kavlick MF., Mardy S., Gorelick RJ., Tang C., Summers MF., Mitsuya H.: "Amino acid substitutions in non-cleavage sites of the gag region are indispensable for high level HIV-1 resistance to protease inhibitors."J.Biol.Chem.. 277. 5952-5061 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Koh Y., Mitsuya H.et al.: "Novel bis-tetrahydrofuranylurethane-containing nonpeptidic protease inhibitor (PI) UIC-94017 (TMC114) with potent activity against multi-PI-resistant human immunodeficiency virus in vitro"Antimicrob.Agents Chemother.. 47. 3123-3129 (2003)
• [文献書誌] Tamamura H., Mitsuya H.et al.: "Reduction of peptide character of HIV protease inhibitors that exhibit nan-omolar potency against multi-drug resistant HIV-1 strains"J.Med.Chem.. 46. 1764-1768 (2003)
• [文献書誌] Little, R.F., Mitsuya H.et al.: "Highly effective treatment of acquired immunodeficiency syndrome-related lymphoma with dose-adjusted EPOCH : impact of antiretroviral therapy suspension and tumor biology"Blood. 101. 4653-4659 (2003)
• [文献書誌] Wang R., Mitsuya H.et al.: "Inhibition of human immunodeficiency virus reverse transcriptase by synadenol triphosphate and its E-isomer"J.Med.Chem.. 46. 4799-4802 (2003)
• [文献書誌] Matsumi S., Mitsuya H.et al.: "Pathways for the emergence of multi-dideoxynucleoside-resistant HIV-1 variants"AIDS. 17. 1127-1137 (2003)
• [文献書誌] Kawamura T., Mitsuya H.et al.: "Decreased stimulation of CD4+ T cell proliferation and IL-2 production by highly enriched populations of HIV infected dendritic cells"J.Immunol.. 170. 4260-4266 (2003)
• [文献書誌] Matsumi, S., Mitsuya H.et al.: "Pathways for the emergence of multidideoxynucleoside -resistant human immuriodeficiency virus type 1 variants"AIDS. (in press). (2003)
• [文献書誌] Tamamura, H., Mitsuya H.et al.: "Reduction of peptide character of HIV protease inhibitors that exhibit nanomolar potency against multi-drug resistant HIV-1 strains"J. Med. Chem. (in press). (2003)
• [文献書誌] Kawamura, T., Mitsuya, H.et al.: "HIV infected dendritic cells impair T cell function : reversal of defects by soluble CD4, but not by antiretroviral drugs"J. Immunol.. (in press). (2003)
• [文献書誌] Yoshimura K., Mitsuya H.et al.: "UIC-64003 : a potent protease inhibitor (PI) that inhibits multi-PI-resistant HIV-1 replication in. vitro"J. Virol.. 76. 1349-1358 (2002)
• [文献書誌] Miyakawa T.Mitsuya, H.et al.: "Identification of amino acid residues critical for LD78β (a variant of human macrophage inflammatory protein-1α) binding to CCRS and inhibition of R54 HIV-1 replication"J. Biol. Chem.. 277. 4649-4655 (2002)
• [文献書誌] Gatanaga H., Mitsuya H.et al.: "Amino acid substitutions in non-cleavage sites of the gag region are indispensable for high level HIV-1 resistance to protease inhibitors"J. Biol. Chem.. 277. 5952-5961 (2002)