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骨の再生医学的治療戦略の分子生物学的基盤の研究

研究課題

研究課題/領域番号 14207056
研究種目

基盤研究(A)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 整形外科学
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

野田 政樹  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (50231725)

研究分担者 二藤 彰  放射線医学研究所, 先端遺伝子発現研究センター, 研究員 (00240747)
辻 邦和  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助手 (20323694)
井上 敬一  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助手 (30396981)
研究期間 (年度) 2002 – 2005
研究課題ステータス 完了 (2005年度)
配分額 *注記
43,160千円 (直接経費: 33,200千円、間接経費: 9,960千円)
2005年度: 10,270千円 (直接経費: 7,900千円、間接経費: 2,370千円)
2004年度: 8,970千円 (直接経費: 6,900千円、間接経費: 2,070千円)
2003年度: 9,750千円 (直接経費: 7,500千円、間接経費: 2,250千円)
2002年度: 14,170千円 (直接経費: 10,900千円、間接経費: 3,270千円)
キーワード骨芽細胞 / 破骨細胞 / 骨粗鬆症 / 骨形成 / 骨吸収 / 転写因子 / 軟骨 / 幹細胞 / 骨量 / 交感神経系 / βブロッカー / 骨折 / 閉経後骨粗鬆症 / Tob / ノックアウトマウス / 卵巣摘除 / エストロジェン / 副甲状腺ホルモン / オステオポンチン / マトリックス / 骨塩量 / 海綿骨 / 外骨膜 / 骨形成速度 / 石灰化速度 / BMP / 低骨量状態 / Smad
研究概要

本申請研究は重度の骨粗鬆症や広範骨欠損に対する骨の再生医学的治療戦略の確立に向けた基盤研究を行うことにある。すなわち骨組織の再生に向けて3つの目標をもって研究を行った。第1の目標は骨芽細胞の多段階的な制御のメカニズムの検討であり、第2は破骨細胞の分化と制御のメカニズムの解明、そして第3に骨ならびに軟骨の機能分子の解析に基づく骨あるいは軟骨の破壊の防止や骨組織の維持のメカニズム上の研究である。
この目的に従って、第1項目の骨の形成のメカニズムについては2005年にBMPのアンタゴニストとしてのCIZの機能を解明した。さらにこの骨芽細胞の機能が破骨細胞に対する交感神経系の抑制とともに抑止されることを明らかにし、骨芽細胞の分化の下流においてはRUNX2の関与がメカニカルストレスのシグナルの下流にあることを明らかにした。これに加えて骨芽細胞の分化に関わるBMPのメカニズムとしてSostの役割や、HLHタンパクの機能、さらにPTHの下流におけるオステオポンチンの機能とともにBMPの抑止分子としてのCIZの役割を明らかにした。
第2項目の破骨細胞の解析の検討として、破骨細胞の分化におけるオステオポンチンの悪性黒色腫に対する役割を解明し、またクロトタンパクがその制御の過程においてオステオプロテグリンとの相互作用を持つことを明らかにした。さらにTobが卵巣摘除における骨吸収に伴う骨量低下に対しその骨量低下の一助を担っていることを発見した。また、破骨細胞の転写因子であるMitf-Dの役割を見出した。
第3の再生の項目について軟骨の観点からはOPNが関節量の軟骨の異化に直接かかわることを見出し、軟骨細胞における転写因子Sox9の役割を解明し、また腱におけるステムセルの細胞の存在を見出した。これに加えて間葉系のステムセルの細胞株であるC1におけるBMPの機能を解明した。
以上のごとく3つの観点の研究の申請により骨・軟骨の再生研究の基盤として有意義な知見が確立された。(839文字)

報告書

(5件)
  • 2005 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2004 実績報告書
  • 2003 実績報告書
  • 2002 実績報告書
  • 研究成果

    (64件)

すべて 2006 2005 2004 2003 2002 その他

すべて 雑誌論文 (42件) 文献書誌 (22件)

  • [雑誌論文] Runx2 is a Target of Mechanical Unloading to Alter Osteoblastic Activity and Bone Formation in Vivo2006

    • 著者名/発表者名
      Ruchanee Salingcarnboriboon
    • 雑誌名

      Endocrinology (In press)

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Osteopontin deficiency suppresses high phosphate load-induced bone loss via specific modulation of osteoclasts2006

    • 著者名/発表者名
      Koyama Y
    • 雑誌名

      Endocrinology (In press)

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] CIZ reduces adult bone mass in vivo via inhibition of BMP-induced bone formation2005

    • 著者名/発表者名
      Morinobu M
    • 雑誌名

      Journal of Experimental Medicine 201

      ページ: 961-970

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Sympathetic regulation of osteoclastogenesis is required for gonadectomy-induced bone loss and antagonized by CART2005

    • 著者名/発表者名
      Elefteriou F
    • 雑誌名

      Nature 433

      ページ: 7028-7028

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Unloading induces osteoblastic cell suppression and osteoclastic cell activation to lead to bone loss via sympathetic nervous system2005

    • 著者名/発表者名
      Kondo H
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry 280(24)

      ページ: 30192-30200

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] The nucleocytoplasmic shuttling protein CIZ reduces adult bone mass by inhibiting bone morphogenetic protein-induced bone formation2005

    • 著者名/発表者名
      Morinobu M
    • 雑誌名

      Journal of Experimental Medicine 201

      ページ: 961-970

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Unloading Induces Osteoblastic Cell Suppression and Osteoclastic Cell Activation to Lead to Bone Loss via Sympathetic Nervous System2005

    • 著者名/発表者名
      Kondo H
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry 280(34)

      ページ: 30192-30200

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Leptin regulation of bone resorption by the sympathetic nervous system and CART2005

    • 著者名/発表者名
      Elefteriou F
    • 雑誌名

      Nature 434

      ページ: 514-520

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Tob-deficiency super-enhances osteoblastic activity after ovariectomy to block estrogen deficiency-induced osteoporosis2004

    • 著者名/発表者名
      Usui M
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Science U.S.A 101(17)

      ページ: 6653-6658

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Osteopontin - deficiency suppresses growth of B16 melanoma cells implanted in bone and osteoclastgenesis in cocultures2004

    • 著者名/発表者名
      Ohyama Y
    • 雑誌名

      Journal of Bone and Mineral Research 19(10)

      ページ: 1706-11

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Aged mice require full transcription factor, Runx2/Cbfa1, gene dosage for cancellous bone regeneration after bone marrow ablation2004

    • 著者名/発表者名
      Tsuji K
    • 雑誌名

      Journal of Bone and Mineral Research 19(9)

      ページ: 1481-9

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要 2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Micro-CT evaluation of tooth, calvaria and mechanical stress-induced tooth movement in adult Runx2/Cbfa1 heterozygous knock-out mice2004

    • 著者名/発表者名
      Chung J.C
    • 雑誌名

      Journal of Medical and Dental Sciences 51

      ページ: 105-113

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要 2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Inhibitory helix-loop-helix transcription factors ld1/ld3 promote bone formation in vivo2004

    • 著者名/発表者名
      Maeda Y
    • 雑誌名

      Journal of Cellular Biochemistry 93(2)

      ページ: 337-44

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Noggin inhibits chondrogenic but not osteogenic differentiation in a mesodermal stem cell line C1 and skeletal cells2004

    • 著者名/発表者名
      Nifuji A
    • 雑誌名

      Endocrinology 145(7)

      ページ: 3434-42

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要 2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Osteoclast-associated receptor (OSCAR) mediates activation signal by association with FcRy chain2004

    • 著者名/発表者名
      Ishikawa S
    • 雑誌名

      International Immunology 16(7)

      ページ: 1019-25

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Spaciotemporal association and BMP regulation of SOST and Osterix expression during embryonic osteogenesis2004

    • 著者名/発表者名
      Ohyama Y
    • 雑誌名

      Endocrinology 145(10)

      ページ: 4685-92

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Impaired spermatogenesis and male fertility defects in CIZ/Nmp4-disrupted mice2004

    • 著者名/発表者名
      Nakamoto T
    • 雑誌名

      Genes to Cells 9(6)

      ページ: 575-89

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要 2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Inhibitory helix-loop-helix transcription factors Id1/Id3 promote bone formation in vivo2004

    • 著者名/発表者名
      Maeda Y
    • 雑誌名

      Journal of Cellular Biochemistry 93(2)

      ページ: 337-344

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要 2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Impaired spermatogenesis and, male fertility defects in CIZ/Nmp4-disrupted mice2004

    • 著者名/発表者名
      Nakamoto, T
    • 雑誌名

      Genes to Cells 9(6)

      ページ: 575-589

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Tob-deficiency super-enhances osteoblastic activity after ovariectomy to block estrogen deficiency-induced osteoporosis2004

    • 著者名/発表者名
      Usui M
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Science U.S.A. 101(17)

      ページ: 6653-6658

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Osteopontin-deficiency suppresses growth of B16 melanoma cells implanted in bone and osteoclastgenesis in cocultures2004

    • 著者名/発表者名
      Ohyama Y
    • 雑誌名

      Journal of Bone and Mineral Research 19(10)

      ページ: 1706-1711

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Spaciotemporal association and BMP regulation of SOST and Osterix expression during embryonic osteogenesis2004

    • 著者名/発表者名
      Oyama Y
    • 雑誌名

      Endocrinology 145(10)

      ページ: 4685-4692

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Osteoclast-associated receptor (OSCAR) mediates activation signal by association with FcRγ chain2004

    • 著者名/発表者名
      Ishikawa S
    • 雑誌名

      International Immunology 16(7)

      ページ: 1019-1025

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Osteopontin-deficiency induces parathyroid hormone enhancement of cortical bone formation2003

    • 著者名/発表者名
      Kitahara K
    • 雑誌名

      Endocrinology 144(5)

      ページ: 2132-40

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Bone morphogenetic protein-2 enhances Osterix gene expression in chondrocytes2003

    • 著者名/発表者名
      Yagi K
    • 雑誌名

      Journal of Cellular Biochemistry 88

      ページ: 1077-1083

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Coordinated development of embryonic long bone on chorio-allantoic membrane in ovo prevents perichondrium-derived suppressive signals against cartilage growth2003

    • 著者名/発表者名
      Maeda Y
    • 雑誌名

      Bone 32(1)

      ページ: 27-34

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Establishment of tendon-derived cell lines exhibiting pluripotent mesenchymal stem cell-like property2003

    • 著者名/発表者名
      Salingcarnboriboon R
    • 雑誌名

      Experimental Cell Research 287(2)

      ページ: 289-300

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Hedgehog signaling enhances core-binding factor a1 and receptor activator of nuclear factor-κ B ligand gene expression in chondrocytes2003

    • 著者名/発表者名
      Takamoto M
    • 雑誌名

      Journal of Endocrinology 177(3)

      ページ: 413-21

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Osteopontin expression in osteoblasts and osteocytes during bone formation under mechanical stress in the calvarial suture in vivo2003

    • 著者名/発表者名
      Morinobu M
    • 雑誌名

      Journal of Bone and Mineral Research 18(9)

      ページ: 1706-15

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Hedgehog signaling enhances core-binding factor al and receptor activator of nuclear factor-kB ligand gene expression in chondrocytes2003

    • 著者名/発表者名
      Takamoto M
    • 雑誌名

      Journal of Endocrinology 177(3)

      ページ: 413-421

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Osteopontin deficiency protects joints against destruction in anti-type II collagen antibody-induced arthritis in mice.2002

    • 著者名/発表者名
      Yumoto K
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences USA 99

      ページ: 4556-4561

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Negative regulation of bone morphogenetic protein/Smad signaling by Cas-interacting zinc finger protein in osteoblasts.2002

    • 著者名/発表者名
      Shen ZJ
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry 277

      ページ: 29840-29846

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Mitf-D, a newly identified isofor, expressed in the retinal pigment epithelium and monocyte-lineage cells affected by mitf nutations.2002

    • 著者名/発表者名
      Takeda K
    • 雑誌名

      Biochemica et Biophysica Acta 1574(1)

      ページ: 15-23

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Resistance to unloading-induced three-dimensional bone loss in osteopontin-deficient mice.2002

    • 著者名/発表者名
      Ishijima M
    • 雑誌名

      Journal of Bone and Mineral Research 17

      ページ: 661-667

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Enhancing effect of Tob deficiency on bone formation is specific to BMP-induced osteogenesis.2002

    • 著者名/発表者名
      Usui M
    • 雑誌名

      Journal of Bone and Mineral Research 17

      ページ: 1026-1033

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] CLC-3 deficiency leads to phoenotypes similar to human neuronal ceroid lipofuscinosis.2002

    • 著者名/発表者名
      Yoshikawa M
    • 雑誌名

      Genes to Cell 7

      ページ: 597-605

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Coordinated expression of scleraxis and Sox9 genes during embryonic development of tendons and cartilage.2002

    • 著者名/発表者名
      Asou Y
    • 雑誌名

      Journal of Orthopedic Research 20(4)

      ページ: 827-833

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Double mutations in Klotho and osteoprotegerin gene loci rescued osteopetrotic phenotype.2002

    • 著者名/発表者名
      Yamashita T.
    • 雑誌名

      Endocrinology 143(12)

      ページ: 4711-7

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Defects in growth and bone metabolism in klotho mutant mice are resistant to GH treatment2002

    • 著者名/発表者名
      Kashimada K
    • 雑誌名

      Journal of Endocrinology 174

      ページ: 403-410

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Mitf-D, a newly identified isoform, expressed in the retinal pigment epithelium and monocyte-lineage cells affected by mitf nutations.2002

    • 著者名/発表者名
      Takeda K
    • 雑誌名

      Biochemica et Biophysica Acta 1574(1)

      ページ: 15-23

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] CLC-3 deficiency leads to phenotypes similar to human neuronal ceroid lipofuscinosis.2002

    • 著者名/発表者名
      Yoshikawa M
    • 雑誌名

      Genes to Cell 7

      ページ: 597-605

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Double mutations in, Klotho and osteoprotegerin gene loci rescued osteopetrotic phenotype.2002

    • 著者名/発表者名
      Yamashita T.
    • 雑誌名

      Endocrinology 143(12)

      ページ: 4711-4717

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Michihiko Usui: "Tob-deficiency super-enhances osteoblastic activity after ovariectomy to block estrogen deficiency-induced osteoporosis"Proceedings of the National Academy of Sciences U.S.A.. 101(in press). (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Keiichiro Kitahara: "Osteopontin-deficiency induces parathyroid hormone enhancement of cortical bone formation"Endocrinology. 144(5). 2132-2140 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Kunikazu Tsuji: "Aged mice require full transcription factor, Runx2/Cbfal, gene dosage for cancellous bone regeneration after bone marrow ablation"Journal of Bone and Mineral Research. 19(in press). (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Yoshio Ohyama: "Osteopontin-deficiency suppresses growth of B16 melanoma cells implanted in bone and osteoclastgenesis in cocultures"Journal of Bone and Mineral Research. 19(in press). (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Mikihiko Morinobu: "Osteopontin expression in osteoblasts and osteocytes during bone formation under mechanical stress in the calvarial suture in vivo"Journal of Bone and Mineral Research. 18(9). 1706-1715 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Choo-ryung J.Chung: "Micro-CT evaluation of tooth, calvaria and mechanical stress-induced tooth movement in adult Runx2/Cbfal heterozygous knock-out mice"Journal of Medical and Dental Sciences. 51(in press). (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Maya Takamoto: "Hedgehog signaling enhances core-binding factor al and receptor activator of nuclear factor-κB ligand gene expression in chondrocytes"Journal of Endocrinology. 177(3). 413-421 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Ruchanee Salingcarnboriboon: "Establishment of tendon-derived cell lines exhibiting pluripotent mesenchymal stem cell-like property"Experimental Cell Research. 287(2). 289-300 (2003)

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      2003 実績報告書
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公開日: 2002-04-01   更新日: 2016-04-21  

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