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完全ヒト型抗体産生マウスを用いたヒト型モノクローナル抗体の作製と癌治療への応用

研究課題

研究課題/領域番号 14207065
研究種目

基盤研究(A)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 産婦人科学
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

野澤 志朗  慶應義塾大学, 医学部, 教授 (90051557)

研究分担者 鈴木 直  慶應義塾大学, 医学部, 助手 (90246356)
進 伸幸  慶應義塾大学, 医学部, 講師 (90206459)
塚崎 克己  慶應義塾大学, 医学部, 助教授 (40118972)
石田 功  キリンビール(株), 医薬カンパニー企画部, 部長代理
福地 剛  慶應義塾大学, 医学部, 助手 (70245554)
研究期間 (年度) 2002 – 2003
研究課題ステータス 完了 (2003年度)
配分額 *注記
29,510千円 (直接経費: 22,700千円、間接経費: 6,810千円)
2003年度: 11,960千円 (直接経費: 9,200千円、間接経費: 2,760千円)
2002年度: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
キーワードKM mouse / ヒトモノクローナル抗体 / 子宮体癌 / O-グリカン / 卵巣癌 / ミサイル療法 / 糖鎖抗原 / ヒト型モノクローナル抗体 / Cross-bred TC mouse
研究概要

我々の研究グループはヒト抗体遺伝子全長をマウスへ導入して、抗体多様性を維持したまま完全ヒト抗体を産生するKM mouseを作製し、抗原刺激によってヒト抗体を獲得できる新しい技術を世界に先駆けて確立した。本研究ではこのマウスを用いたヒトモノクローナル抗体(hMab)の作製を試み、癌細胞のみを高い確率で認識するhMabを選別することによって、癌の診断および治療に応用することを目的とした。
(1)子宮体癌に対するhMabの作製
KM mouseを子宮体癌培養細胞SNG-Sで免疫し、常法により体癌細胞と反応するクローン(10-9D)を選別し、HMMC-1と命名した。本抗体の反応性としては、子宮体癌(54.6%)、子宮頸部腺癌(76.9%)、卵巣癌(75%)、腹膜癌(87.5%)で陽性反応が認められたが、正常子宮内膜や他の正常組織あるいは癌との反応性はほとんど認められなかったことから、いわゆるMurellian cancerをはじめとする胎児体腔上皮由来の癌に高い特異性を示すものと考えられた。本抗体の認識抗原は、ヒトでの体内分布が極めて限られるextended core 1構造を有するO-グリカンであることが判明した。
(2)卵巣癌に対するhMabの作製
KM mouseを卵巣明細胞腺癌培養細胞RMG-1で免疫し、(1)と同様の方法により、卵巣明細胞腺癌細胞と反応するクローン(2-10A)を選別し、HMOCC-1と命名した。本抗体は表層上皮性卵巣癌全体の83.2%(84/101)に陽性であり、漿液性、類内膜、明細胞、粘液性の各組織型の陽性率はそれぞれ72.2%,73.9%,90%,90%であった。
腹膜中皮細胞とRMG-1との接着を阻害することがin vitroで確認され、その抗原分子はシアル酸を含まない糖鎖を有する糖蛋白質であることが示唆されている。

報告書

(3件)
  • 2003 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2002 実績報告書
  • 研究成果

    (58件)

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  • [文献書誌] Yutaka Tamada, et al. 3: "Model for paraaortic lymph node metastasis produced by orthotopic implantation of ovarian carcinoma cells in athymic nude mice."Eur.J.Cancer. 40・1. 158-163 (2004)

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  • [文献書誌] Jun Nakayama, et al. 11: "Implantation-dependent expression of trophinin by maternal fallopian tube epithelia during tubal pregnancies : possible role of human chorionic gonadotrophin on ectopic pregnancy."Am.J.Pathol.. 163・6. 2211-2119 (2003)

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  • [文献書誌] Akira Hirasawa, et al. 7: "Unfavorable prognostic factors associated with high frequency of microsatellite instability and comparative genomic hybridization analysis in endometrial cancer."Clin.Cancer Res.. 9・15. 5675-5682 (2003)

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  • [文献書誌] Takuma Fujii, et al. 9: "Peptides inhibitory for the transcriptional regulatory function of human papillomavirus E2."Clin.Cancer Res.. 9・14. 5423-5428 (2003)

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  • [文献書誌] Kyoto Tanaka, et al. 8: "Estrogen sulfotransferase and sulfatase : roles in the regulation of estrogen activity in human uterine endometrial carcinomas."Cancer Science. 94・10. 871-875 (2003)

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  • [文献書誌] Eiko Saitoh, et al. 4: "Galactosyltransferase associated with tumor in patients with ovarian cancer : factors involved in elevation of serum galactosyltransferase."Int.J.Oncol.. 23・2. 303-310 (2003)

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  • [文献書誌] Kouji Banno, et al. 8: "Identification of germline MSH2 gene mutations in endometrial cancer not fulfilling the new clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer."Cancer Genet.Cytogenet.. 146・1. 58-65 (2003)

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  • [文献書誌] Nobuo Masumoto, et al. 10: "p16^<INK4a> overexpression and human papillomavirus infection in small cell carcinoma of the uterine cervix."Human Pathology. 34・8. 778-783 (2003)

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  • [文献書誌] Mitsuya Ishikawa, et al. 10: "Correlation of p16^<INK4A> overexpression with human papillomavirus infection in cervical adenocarcinomas."Int.J.Gynecol.Pathol.. 22・4. 378-385 (2003)

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  • [文献書誌] Ken Ishitani, et al. 5: "p54^<nrb> acts as a transcriptional coactivator for activation function 1 of the human androgen receptor."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 306. 660-665 (2003)

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  • [文献書誌] Akira Hirasawa, et al. 8: "Association of 17q21-q24 gain in ovarian clear cell adenocarcinomas with poor prognosis and identification of PPMID and APPBP2 as likely amplification targets."Clin.Cancer Res.. 9. 1995-2004 (2003)

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  • [文献書誌] Nobuyuki Susumu, et al. 7: "Subcellular localization of galactosyltransferase associated with tumors in endometrial and ovarian cancer cells."Acta Histchem.Cytochem.. 36・3. 205-214 (2003)

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  • [文献書誌] Nobuo Masumoto, et al. 8: "Papanicolaou tests and molecular analyses using new fluid-based specimen collection technology in 3000 Japanese women."Br.J.Cancer. 88・12. 1883-1888 (2003)

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  • [文献書誌] Masatoshi Yokoyama, et al. 11: "Prognostic factors associated with the clinical outcome of cervical intraepithelial neoplasia : a cohort study in Japan."Cancer Letters. 192・2. 171-179 (2003)

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  • [文献書誌] Hiroyuki Nakagawa, et al. 5: "Frequent detection of human papilloma viruses in cervical dysplasia by PCR single-strand DNA-conformational polymorphism analysis."Anticancer Res.. 22. 1655-1660 (2002)

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  • [文献書誌] Nobuyuki Susumu, et al. 5: "Application of two-color FISH with liquid-based thin-layer cytological preparations for uterine cancers."Acta Histochem.Cytochem.. 35・3. 205-205 (2002)

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  • [文献書誌] Yutaka Tmada, et al. 5: "Significance of MUC1 mucin expression in clear cell adenocarcinoma of the ovary."Acta Histochem.Cytochem.. 35・1. 48-48 (2001)

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  • [文献書誌] 野澤 志朗, 他1名: "「1億人の過程の医学」子宮がん,卵巣がん,絨毛がん,外陰がん"主婦の友社. 392(52-61) (2003)

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  • [文献書誌] 野澤 志朗, 他1名: "「検査値から読む病理と診断計画」CA125,CA602,CA130"中外医薬社. 1622(1294-130) (2002)

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  • [文献書誌] Yutaka Tamada, et al. 3: "Model for paraaortic lymph node metastasis produced by orthotopic implantation of ovarian carcinoma cells in athymic nude mice."Eur.J.Cancer. 40(1). 158-163 (2004)

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  • [文献書誌] Akira Hirasawa, et al.: "Unfavorable prognostic factors associated with high frequency of micorosatellite instability and comparative genomic hybridization analysis in endometrial cancer."Clin.Cancer Res.. 9(15). 5675-5682 (2003)

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  • [文献書誌] Takuma Fujii, et al.: "Peptides inhibitory for the transcriptional regulatory function of human papillomavirus E2."Clin.Cancer Res.. 9(14). 5423-5428 (2003)

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  • [文献書誌] Mitsuya Ishikawa, et al.: "Correlation of p 16^<INK4A> overexpression with human papillomavirus infection in cervical adenocarcinomas."Int.J.Gynecol.Pathol.. 22(4). 378-385 (2003)

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  • [文献書誌] Kouji Banno, et al.: "Identification of germline MSH2 gene mutations in endometrial cancer not fulfilling the new clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer."Cancer Genet.Cytogenet.. 146(1). 58-65 (2003)

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  • [文献書誌] Nobuo Masumoto, et al.: "P16^<INK4a> overexpression and human papillomavirus infection in small cell carcinoma of the uterine cervix."Hum/ Pathol.. 34(8). 778-783 (2003)

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  • [文献書誌] Akira Hirasawa, et al.: "Association of 17q21-q24 gain in ovarian clear cell adenocarcinomas with poor prognosis and identification of PPM1D and APPBP2 as likely amplification targets."Clin.Cancer Res.. 9. 1995-2004 (2003)

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  • [文献書誌] Nobuyuki Susumu, et al.: "Subcellular localization of galactosyltransferase associated with tumors in endometrial and ovarian cancer cells."Acta Histochem.Cytochem.. 36(3). 205-214 (2003)

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  • [文献書誌] Kyoko Takehara, et al.: "Expression of glycolipids bearing Lewis phenotypes in tissues and cultured cells of human gynecological cancers."Jpn.J.Cancer Res.. 93(10). 1129-1137 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hiroyuki Nakagawa, et al.: "Frequent detection of human papilloma viruses in cervical dysplasia by PCR single-strand DNA-conformational polymorphism analysis."Anticancer Res.. 22. 1655-1660 (2002)

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  • [文献書誌] Nobuyuki Susumu, et al.: "Application of two-color FISH with liquid based thin layer cytological preparations for uterine cancers."Acta Histochem.Cytochem.. 35(3). (A5)205 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yutaka Tamada, et al.: "Significance of MUC1 mucin expression in clear cell adenocarcinoma of the ovary."Acta Histochem.Cytochem.. 35(1). 48(A-10) (2002)

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  • [文献書誌] Jun Nakayama, et al.11: "Implantation-dependent expression of trophinin by maternal fallopian tube epithelia during tubal pregnancies : possible role of human chorionic gonadotrophin on ectopic pregnancy."Am.J.Pathol.. 163・6. 2211-2219 (2003)

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  • [文献書誌] Eiko Saitoh, et al.4: "Galactosyltransferase associated with tumor in patients with ovarian cancer : factors involved in elevation of serum galactosyltransferase."Int.J.Oncol.. 23・2. 303-310 (2003)

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  • [文献書誌] Kouji Banno, et al.8: "Identification of germline MSH2 gene mutations in endometrial cancer not fulfilling the new clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer."Cancer Genet.Cytogenet.. 146・1. 58-65 (2003)

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      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Mitsuya Ishikawa, et al.10: "Correlation of p16^<INK4A> overexpression with human papillomavirus infection in cervical adenocarcinomas."Int.J.Gynecol.Pathol.. 22・4. 378-385 (2003)

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  • [文献書誌] Ken Ishitani, et al.5: "p54^<nrb> acts as a transcriptional coactivator for activation function 1 of the human androgen receptor."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 306. 660-665 (2003)

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  • [文献書誌] Nobuo Masumoto, et al.8: "Papanicolaou tests and molecular analyses using new fluid-based specimen collection technology in 3000 Japanese women."Br.J.Cancer. 88・12. 1883-1888 (2003)

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  • [文献書誌] 野澤 志朗, 他1名: "「1億人の家庭の医学」子宮がん,卵巣がん,絨毛がん,外陰がん"主婦の友社. 392(52-61) (2003)

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  • [文献書誌] Nobuyuki SUSUMU, et al. 5: "Application of two-color FISH with liquid-based thin-layer cytological preparations for uterine cancers"Acta Histochem. Cytochem.. 35・3. 205 (2002)

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公開日: 2002-04-01   更新日: 2016-04-21  

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