グリア細胞の中枢神経系形成における機能的役割

• 研究課題/領域番号: 14208092
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 田中 光一 東京医科歯科大学, 大学院・疾患生命科学研究部, 教授 (80171750)
• 研究分担者: 岡田 隆 専修大学, 文学部, 助教授 (00242082)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 37,570千円 (直接経費: 28,900千円、間接経費: 8,670千円); 2004年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円); 2003年度: 13,910千円 (直接経費: 10,700千円、間接経費: 3,210千円); 2002年度: 14,820千円 (直接経費: 11,400千円、間接経費: 3,420千円)
• キーワード: 神経科学 / 脳神経 / 発生・分化 / グルタミン酸 / 欠損マウス / グリア細胞

研究概要

脳形成におけるグリア細胞の役割に関して、以下の3点を明らかにした。
1.グリア型グルタミン酸トランスポーターの脳形成における役割
グリア型グルタミン酸トランスポーターを全く持たない(DKマウス)を作成したところ、DKマウスは胎生17日頃に死亡し、その中枢神経系には嗅球の僧帽細胞の消失・海馬錐体細胞の層形成不全・大脳皮質の層形成不全・小脳の小葉形成不全など様々な形態異常が観察された。これらの異常は、グルタミン酸受容体のアンタゴニストを投与することにより回復した。従ってDKマウスでは、細胞外グルタミン酸濃度の上昇により、グルタミン酸受容体が過剰に活性化され、脳形成に異常が起きることが明らかになった。
2.脳形成期に見られるグリア細胞の自発性活動の機序
生後の脳形成初期に見られる自発性アストロサイト内カルシウム濃度変動は、神経細胞から放出されるグルタミン酸が、アストロサイトに存在するグルタミン酸に取り込まれ、それにより生じるわずかな脱分極がL型カルシウムチャネルを活性化することにより起こることを明らかにした。アストロサイト内のカルシウム変動により、グルタミン酸やATPなどの様々な因子がアストロサイトから放出され、さらに、アストサイト内の様々な遺伝子の発現が制御されることが示されており、この現象が脳の形成に重要な役割を果たす可能性は高く、現在解析中である。
3.神経回路網の活動を維持するためのエネルギー補給のメカニズム
神経活動の亢進→シナプス間隙のグルタミン酸濃度上昇→グリア型グルタミン酸トランスポーターによるグルタミン酸の再吸収の活性化→グリアのNa-K ATPaseの活性化→グリアによる毛細血管からのブドウ糖の取り込み増加→グリアの解糖系によるブドウ糖から乳酸の生成→生成した乳酸を神経細胞が取り込みエネルギーを補充、という経路が重要であることを証明した。

研究成果

• [雑誌論文] Role of Neurotrophin-4/5 in Neural Cell Death during Retinal Development and Ischemic Retinal Injury in Vivo. (2005)
  • 著者名/発表者名: Harada C.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 46 ページ: 669-673
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Glutamate transporter in retinal Muller cells from glutamate/aspartate transporter (GLAST) knockout mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sarthy VP.
  • 雑誌名: Glia 49 ページ: 184-196
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Role of Neurotrophin-4/5 in Neural Cell Death during Retinal Development and Ischemic Retinal Injury in Vivo. (2005)
  • 著者名/発表者名: Harada, C., Harada, T., Quah, H-M A., Namekata, K., Yoshida, K., Ohno, S., Tanaka K., Parada, L.F.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 46 ページ: 669-673
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Glutamate transporter in retinal Muller cells from glutamate/aspartate transporter (GLAST) knockout mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sarthy, V.P., Pignataro, L., Pannicke, T., Weick, M., Reichenbach, A., Harada, T., Tanaka K., Marc, R.
  • 雑誌名: Glia 49 ページ: 184-196
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The contribution of a glial glutamate transporter to GABA synthesis in the retina. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sarthy VP.
  • 雑誌名: Neuroreport 15 ページ: 1895-1898
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Retinal glucose metabolism in mice lacking the L-glutamate/aspartate transporter. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sarthy VP.
  • 雑誌名: Vis Neurosci 21 ページ: 637-643
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Astrocyte glutamate transporters regulate metabotropic glutamate receptor-mediated excitation of hippocampal interneurons. (2004)
  • 著者名/発表者名: Huang YH.
  • 雑誌名: J Neurosci 24 ページ: 4498-4509
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Distribution of two chicken bombesin receptors, bombesin receptor receptor stbtype-3.5 (chBRS-3.5) and gastrin-releasing peptide receptor (chGRP-R) mRNA's in chicken telencephalon. (2004)
  • 著者名/発表者名: Maekawa F.
  • 雑誌名: Neuroscience 125 ページ: 569-582
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Leptin resistance and enhancement of feeding facilitation by melanin-concentrating hormone in mice lacking bombesin receptor subtype-3. (2004)
  • 著者名/発表者名: Maekawa F.
  • 雑誌名: Diabetes 53 ページ: 570-576
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The glutamate transporter GLT1a is expressed in excitatory axon terminals of mature hippocampal neurons. (2004)
  • 著者名/発表者名: Chen W.
  • 雑誌名: J.Neurosci 24 ページ: 1136-1148
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Diverse NF-kB expression in epiretinal membranes after human diabetic retinopathy and proliferative vitreoretinopaty. (2004)
  • 著者名/発表者名: Harada C.
  • 雑誌名: Mol Vision 10 ページ: 31-36
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Climbing fiber activation of EAAT4 trainsporters and kainite receptors in cerebellar Purkinje cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Huang Y.
  • 雑誌名: J Neurosci 24 ページ: 103-111
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Role of ubiquitin carboxy terminal hydrolase-Li in neural cell apoptosis induced by ischemic retinal injury in vivo. (2004)
  • 著者名/発表者名: Harada T.
  • 雑誌名: Am J Pathol 164 ページ: 59-64
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The contribution of a glial glutamate transporter to GABA synthesis in the retina. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sarthy, V.P., Pignataro, L., Marc, R., Tanaka, K.
  • 雑誌名: NeuroReport 15 ページ: 1895-1898
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Retinal glucose metabolism in mice lacking the L-glutamate/aspartate transporter. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sarthy, V.P., Dudley, V.J., Tanaka, K.
  • 雑誌名: Vis.Neurosci. 21 ページ: 637-643
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Astrocyte glutamate transporters regulate metabotropic glutamate receptor-mediated excitation of hippocampal interneurons. (2004)
  • 著者名/発表者名: Huang, Y.H., Tanaka, K., Rothstein J.D., Bergles D.E.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 24 ページ: 4498-4509
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Distributions of two chicken bonbesin receptors, bombesin receptor subtype-3.5 (chBRS-3.5) and gastrin-releasing peptide receptor (chGRP-R) mRNA's in chicken telencephalon. (2004)
  • 著者名/発表者名: Maekawa, F., Tsukahara, S., Tanaka K., Ohki-Hamazaki, H.
  • 雑誌名: Neuroscience 125 ページ: 569-582
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Leptin resistance and enhancement of feeding facilitation by melanin-concentrating hormone in mice lacking bombesin receptor subtype-3. (2004)
  • 著者名/発表者名: Maekawa, E, Quah, H.-M.A., Tanaka, K., Ohki-Hamazaki, H.
  • 雑誌名: Diabetes 53 ページ: 570-576
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The glutamate transporter GLT1a is expressed in excitatory axon terminals of mature hippocampal neurons. (2004)
  • 著者名/発表者名: Chen, W., Mahadomrongkul, V., Berger, U.V., Bassan, M., DeSilva, T., Tanaka K., Irwin, N., Aoki, C., Rosenberg, P.A.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 24 ページ: 1136-1148
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Diverse NF-kB expression in epiretinal membranes after human diabetic retinopathy and proliferative vitreoretinopaty. (2004)
  • 著者名/発表者名: Harada, C., Harada, T., Mitamura, Y., Quah, H-M.A., Ohtsuka, K., Kotake, S., Ohno, S., Wada, K., Takeuchi, S., Tanaka K.
  • 雑誌名: Mol.Vision 10 ページ: 31-36
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Climbing fiber activation of EAAT4 transporters and kainite receptors in cerebellar Purkinje cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Huang, Y., Dykes Hoberg, M., Tanaka.K., Rothstein J.D., Bergles D.E.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 24 ページ: 103-111
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Role of ubiquitin carboxy terminal hydrolase-L1 in neural cell apoptosis induced by ischemic retinal injury in vivo. (2004)
  • 著者名/発表者名: Harada, T., Harada, C., Wang, Y-U., Osaka, H., Amanai, K., Tanaka K., Takizawa, S., Setsuie, R., Sakurai, M., Sato, Y., Noda, M., Wada, K.
  • 雑誌名: Am.J.Pathol. 164 ページ: 59-64
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The contribution of a glial glutamate transporter to GABA synthesis in the retina. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sarthy VP.
  • 雑誌名: NetroReport 15 ページ: 1895-1898
• [雑誌論文] The glutamate transporter GLT1a is expressed in excitatory axon terminals of mature hippocampal neurons. (2004)
  • 著者名/発表者名: Chen W.
  • 雑誌名: J Neurosci 24 ページ: 1136-1148
• [雑誌論文] Climbing fiber activation of EAAT4 transporters and kainite receptors in cerebellar Purkinje cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Huang Y.
  • 雑誌名: J Neurosci 24 ページ: 103-111
• [雑誌論文] Expression of GLAST in the developing mouse cochlea. (2003)
  • 著者名/発表者名: Jin ZH.
  • 雑誌名: Tohoku J Exp Med 200 ページ: 137-144
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Potential role of glial cell line-derived neurotrophic factor receptors in Muller glial cells during ligh-induced retinal degeneration. (2003)
  • 著者名/発表者名: Harada C.
  • 雑誌名: Neuroscience 122 ページ: 229-235
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Functional changes of glial glutamate transporter GLT-1 during ischemia : An in vivo study in the hippocampal CA1 of normal mice and of mutant mice lacking GLT-1. (2003)
  • 著者名/発表者名: Mitani A.
  • 雑誌名: J Neurosci 23 ページ: 7176-7182
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Glial glutamate transporters and maturation of the mouse somatosensory cortex. (2003)
  • 著者名/発表者名: Voutsinos-Prche B.
  • 雑誌名: Cereb Cortex 13 ページ: 1110-1121
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Molecular cloning and characterization of avian bombesin-like peptide receptors : New tools for investigating molecular basis for ligand selectivity. (2003)
  • 著者名/発表者名: Iwabuchi M.
  • 雑誌名: Brit J Pharmacol 139 ページ: 555-566
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] NF-kB in epiretinal membranes after human diabetic retinopathy. (2003)
  • 著者名/発表者名: Mitamura Y.
  • 雑誌名: Diabetologia 46 ページ: 699-703
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Long-term potentiation in the hippocampal CA1 area and dentategyrus plays different roles in spatial learning. (2003)
  • 著者名/発表者名: Okada T.
  • 雑誌名: Eur J Neurosci 17 ページ: 341-349
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Expression of GLAST in the developing mouse cochlea. (2003)
  • 著者名/発表者名: Jin, Z.H., Kikuchi, T, Tanaka, K., Kobayashi, T.
  • 雑誌名: Tohoku J.Exp.Med. 200 ページ: 137-144
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Potential role of glial cell line-derived neurotrophic factor receptors in Muller glial cells during light-induced retinal degeneration. (2003)
  • 著者名/発表者名: Harada, C., Harada, T., Quah, H.-M.A., Maekawa, F., Yoshida, K., Ohno, S., Wada, K., Parada, L.F., Tanaka, K.
  • 雑誌名: Neuroscience 122 ページ: 229-235
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Functional changes of glial glutamate transporter GLT-1 during ischemic : An in vivo study in the hippocampal CA1 of normal mice and of mutant mice lacking GLT-1. (2003)
  • 著者名/発表者名: Mitani, A., Tanaka, K.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 23 ページ: 7176-7182
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Glial glutamate transporters and maturation of the mouse somatosensory cortex. (2003)
  • 著者名/発表者名: Voutsinos-Porche, B., Knott, G., Tanaka, K., Quairiaux, C., Welker, E., Bonvento, G.
  • 雑誌名: Cereb.Cortex 13 ページ: 1110-1121
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Molecular cloning and characterization of avian bombesin-like peptide receptors : New tools for investigating molecular basis for ligand selectivity. (2003)
  • 著者名/発表者名: Iwabuchi, M., Ui-Tei, K., Yamada, Y., Matsuda, Y., Sakai, Y., Tanaka.K., Ohki-Hamazaki, H.
  • 雑誌名: Brit.J.Pharmacol. 139 ページ: 555-566
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] NF-kB in epiretinal membranes after human diabetic retinopathy. (2003)
  • 著者名/発表者名: Mitamura, Y., Harada, T., Harada, C., Ohtsuka, K., Kotake, S., Ohno, S., Tanaka, K., Takeuchi, S., Wada, K.
  • 雑誌名: Diabetologia 46 ページ: 699-703
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Long-term potentiation in the hippocampal CA1 area and dentate gyrus plays different roles in spatial learning. (2003)
  • 著者名/発表者名: Okada, T., Yamada, N., Tsuzuki, K., Horikawa, PM., Tanaka, K., Ozawa, S.
  • 雑誌名: Eur.J.Neurosci. 17 ページ: 341-349
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Glial glutamate transporters mediate a functional metabolic crosstalk between neurons and astrocytes in the mouse developing cortex. (2003)
  • 著者名/発表者名: Voutsinos-Porche, B., Bonvento, G., Tanaka.K., Welker, E., Chatton, J.-Y., Magistretti, P.J., Pellerin, L.
  • 雑誌名: Neuron 37 ページ: 275-286
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [産業財産権] グルタミン酸トランスポーターGLAST機能欠損マウス (2004)
  • 発明者名: 田中 光一
  • 権利者名: 田中 光一
  • 出願年月日: 2004-04-13
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] グルタミン酸トランスポーターGLAST機能欠損マウス (2003)
  • 発明者名: 田中 光一
  • 権利者名: 田中 光一
  • 出願年月日: 2003-04-18
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Huang YH.: "Astrocyte glutamate transporters regulate metabotropic glutamate receptor-mediated excitaion of hippocampal interneurons."Journal of Neuroscience. (印刷中). (2004)
• [文献書誌] Chen W.: "The glutamate transporter GLT1a is expressed in excitatory axon terminals of mature hippocampal neurons."Journal of Neuroscience. 24. 1136-1148 (2004)
• [文献書誌] Huang YH.: "Climbing fiber activation of EAAT4 transporters and kainite receptors in cerebellar Purkinje cells."Journal of Neuroscience. 24. 103-111 (2004)
• [文献書誌] Harada C.: "Potential role of glial cell line-derived neurotrophic factor receptors in Muller glial cells during light-induced retinal degeneration."Neutroscience. 122. 229-235 (2003)
• [文献書誌] Mitani A.: "Functional changes of glial glutamate transporter GLT-1 during ischemia : An in vivo study in the hippocampal CA1 of normal and of mutant mice."Journal of Neuroscience. 23. 7176-7182 (2003)
• [文献書誌] Voutsinos-Porche B.: "Glial glutamate transporters and maturation of the mouse somatosensory cortexv"Cerebral Cortex. 13. 1110-1121 (2003)
• [文献書誌] Okada T.: "Long-term potentiation in the hippocampal CAl area and dentategyrus plays different roles in spatial learning"European Journal of Neuroscienec. 17. 341-349 (2003)
• [文献書誌] Voutsinos-Porche B.: "Glial glutamate transporters mediate a functional metabolic crosstalk between neurons and astrocytes in the mouse developing cortex"Neuron. 37. 275-286 (2003)
• [文献書誌] Harada T.: "Microglia-Muller glia interactions control neurotrophic factor productions during ligit-induced retinal degeneration"Journal of Neuroscience. 22. 9228-9236 (2002)
• [文献書誌] Nishizaki T.: "A new neuromodulator pathway with a glial contribution mediated via A_<2a> adrenergic receutors"Glia. 39. 133-147 (2002)
• [文献書誌] Mitamura Y.: "NF-kB in epiretinal membranes after human diabetic retinopathy"Diabetologia. (印刷中). (2003)