小胞体機能異常による神経細胞死の分子メカニズム解明とその制御法開発

• 研究課題/領域番号: 14208093
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 宮崎大学 (2004); 奈良先端科学技術大学院大学 (2002-2003)
• 研究代表者: 今泉 和則 宮崎大学, 医学部, 教授 (90332767)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 43,810千円 (直接経費: 33,700千円、間接経費: 10,110千円); 2004年度: 8,970千円 (直接経費: 6,900千円、間接経費: 2,070千円); 2003年度: 15,210千円 (直接経費: 11,700千円、間接経費: 3,510千円); 2002年度: 19,630千円 (直接経費: 15,100千円、間接経費: 4,530千円)
• キーワード: 小胞体ストレス / 神経変性疾患 / 細胞死 / OASIS / カスペース12 / 転写因子 / オートファジー / 神経細胞死 / カスペース

研究概要

アルツハイマー病や脳虚血などで見られる神経細胞死は小胞体ストレスと密接に関わることが明らかにされてきている。本研究課題では、小胞体ストレスによって誘導される細胞死を人為的に制御する戦略開発を最終目標に、小胞体ストレス応答およびアポトーシスに至る経路の全貌解明を目指した。主な研究成果を以下に示す。
1.新規小胞体ストレスセンサーOASISの同定に成功した。OASISタンパク質は、1)小胞体ストレスの際に脳内のアストロサイトで機能すること、2)異常タンパク質の蓄積を感知し、シグナルを細胞質や核内に伝達するストレストランスジューサーの機能を有すること、3)核に移行したOASISは転写因子として小胞体分子シャペロンBiPの発現を誘導すること、4)小胞体ストレスからの細胞死を抑制することなどを明らかにした。本研究成果から、OASISはアストロサイトのストレス抵抗性を生む分子であることが明らかになり、本遺伝子を神経細胞内で活性化できれば神経変性疾患でみられる神経細胞死から救済する新しい戦略開発にもつなげられると期待される。
2.小胞体からの細胞死シグナルを解析した。1)小胞体ストレス特異的に活性化されるヒトカスペース4の同定に成功し、小胞体ストレスによる細胞死に本分子が必須であることを明らかにした。2)小胞体ストレスにより、IRE1にTRAF2およびカスペース12(ヒトカスペース4)がリクルートされることでカスペース12の自己切断が起こり、細胞死シグナルが賦活化することが明らかになった。
3.新たな小胞体ストレス応答分子(MDG1/ERdj4、RanBPM、BBF2、AIbZIPなど)の同定に成功し、それぞれの機能を解析した。
4.小胞体ストレス時の異常タンパク質分解にオートファジーが関連することを明らかにした。
以上の成果は、小胞体ストレスから生じる細胞死を抑制するための戦略開発に重要である。今後は各分子の活性化機構の詳細を明らかにすることで、神経変性疾患の先駆的な治療法に結び付けていくことが望まれる。

研究成果

• [雑誌論文] OASIS, a CREB/ATF family member, modulates the UPR signaling in astrocytes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kondo, S., Murakami, T., Ogata, M., Kanemoto, S., Otori, K., Iseki, K., Tatsumi, K., Wanaka, A., Imaizumi, K.
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 7 ページ: 186-194
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Critical role for DP5/Harakiri, a Bcl-2 homology domain 3-only Bcl-2 family member, in axotomy-induced neuronal cell death. (2004)
  • 著者名/発表者名: Imaizumi, K., Benito, A., Kiryu-Seo, S., Gonzalez, V., Inohara, N., Leiberman, A., P., Kiyama, H., Nunez, G.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 24 ページ: 3721-3725
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Identification of regulatory cis-acting elements for alternative splicing of presenilin-2 exon 5 under hypoxic stress conditions. (2004)
  • 著者名/発表者名: Higashide, S., Morikawa, K., Okumura, M., Kondo, S., Ogata, M., Murakami, T., Yamashita, A., Kanemoto, S., Manabe, T., Imaizumi, K.
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 91 ページ: 1191-1198
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Involvement of caspase-4 in endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis and Ab-induced cell death. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hitomi, J., Katayama, T., Eguchi, Y., Kudo, T., Taniguchi, M., Koyama, Y., Manabe, T., Yamagishi, S., Bando, Y., Imaizumi, K., Tsujimoto, Y., Tohyama, M.
  • 雑誌名: Journal of Cell Biology 165 ページ: 347-356
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Tra2b, SF2/ASF, and SRp30c modulate the function of an exonic splicing enhancer in exon 10 of tau pre-mRNA. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kondo, S., Yamamoto, N., Murakami, T., Okumura, M., Mayeda, A., Imaizumi, K.
  • 雑誌名: Genes to Cells 9 ページ: 121-130
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Endoplasmic reticulum stress and neuronal death. (2004)
  • 著者名/発表者名: Imaizumi, K., Tohyama, M.
  • 雑誌名: Journal of Chemical Neuroanatomy 28 ページ: 49-50
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Induction of neuronal death by ER stress in Alzheimer's disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Katayama T, Imaizumi K, Manabe T, Hitomi J, Kudo T, Tohyama M.
  • 雑誌名: Journal of Chemical Neuroanatomy 28 ページ: 67-78
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Expression of truncated presenilin 2 splice variant in Alzheimer's disease, bipolar disorder, and schizophrenia brain cortex. (2004)
  • 著者名/発表者名: Smith, M.J., Sharples, R.A., Evin, G., McLean, C.A., Dean, B., Pavey, G., Fantino, E., Cotton, R.G., Imaizumi, K., Masters, C.L., Cappai, R., Culvenor, J.G.
  • 雑誌名: Brain Research Molecular Brain Research 127 ページ: 128-135
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Apoptosis induced by endoplasmic reticulum stress depends on activation of caspase-3 via caspase-12. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hitomi J, Katayama T, Taniguchi M, Honda A, Imaizumi K, Tohyama M.
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 357 ページ: 127-130
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Role of ARF4L in recycling between endosomes and the plasma membrane. (2004)
  • 著者名/発表者名: Katayama T, Imaizumi K, Yoneda T, Taniguchi M, Honda A, Manabe T, Hitomi J, Oono K, Baba K, Miyata S, Matsuzaki S, Takatsuji K, Tohyama M.
  • 雑誌名: Cell.Mol.Neurobiol. 24 ページ: 137-147
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] JAB1 participates in unfolded protein responses by association and dissociation with IRE1. (2004)
  • 著者名/発表者名: Oono K, Yoneda T, Manabe T, Yamagishi S, Matsuda S, Hitomi J, Miyata S, Mizuno T, Imaizumi K, Katayama T, Tohyama M.
  • 雑誌名: Neurochem Int. 45 ページ: 765-772
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Identification of Regulatory cis-acting elements for alternative splicing of presenilin-2 exon 5 under hypoxic stress conditions. (2004)
  • 著者名/発表者名: Higashide, S., Morikawa, K., Okumura, M., Kondo, S., Ogata, M., Murakami, T., Yamashita, A., Kanemoto, S., Manabe, T., Imaizumi, K.
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 91 ページ: 1191-1198
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Involvement of caspase-4 in endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis and Ab-induced cell death. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hitomi, J., Katayama, T., Eguchi, Y., Kudo, T, Taniguchi, M., Koyama, Y., Manabe, T., Yamagishi, S., Bando, Y., Imaizumi, K., Tsujimoto, Y, Tohyama, M.
  • 雑誌名: Journal of Cell Biology 165 ページ: 347-356
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Expression of truncated presenilin 2 splice variant in Alzheimer's disease, bipolar disorder, and schizophrenia brain cortex. (2004)
  • 著者名/発表者名: Smith, M.J., Sharpies, R.A., Evin, G., McLean, C.A., Dean, B., Pavey, G., Fantino, E., Cotton, R.G., Imaizumi, K., Masters, C.L., Cappai, R., Culvenor, J.G.
  • 雑誌名: Brain Res Mol Brain Res. 127 ページ: 128-135
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Involvement of caspase-4 in endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis and Ab-induced cell death. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hitomi, J., Katayama, T., Eguchi, Y., Kudo, T, Taniguchi, M., Koyama, Y., Manabe, T., Yamagishi, S., Bando, Y., Imaizumi, K., Tsujimoto, Y, Tohyama M.
  • 雑誌名: Journal of Cell Biology 165 ページ: 347-356
• [雑誌論文] An intronic splicing enhancer element in SMN pre-mRNA. (2003)
  • 著者名/発表者名: Miyaso, H., Okumura, M., Kondo, S., Higashide, S., Miyajima, H., Imaizumi, K.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 278 ページ: 15825-15831
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] MDG1/ERdj4, an ER-resident DnaJ family member, suppresses cell death induced by ER stress. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kurisu, J., Honma, A., Miyajima, H., Kondo, S., Okumura, M., Imaizumi, K.
  • 雑誌名: Genes to Cells 8 ページ: 189-202
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Induced HMGA1a expression causes aberrant splicing of Presenilin-2 pre-mRNA in sporadic Alzheimer's disease. (2003)
  • 著者名/発表者名: Manabe, T., Katayama, T., Sato, N., Gomi, F., Hitomi, J., Yanagita, T., Kudo, T., Honda, A., Mori, Y., Matsuzaki, S., Imaizumi, K., Mayeda, A., Tohyama, M.
  • 雑誌名: Cell Death and Differentiation 10 ページ: 698-708
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Identification of Cis-acting elements for the regulation of SMN exon 7 splicing. (2002)
  • 著者名/発表者名: Miyajima, H., Miyaso, H., Okumura, M., Kurisu, J., Imaizumi, K.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 277 ページ: 23271-23277
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] FAD-linked presenilin-1 mutants impede translation regulation under ER stress. (2002)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Y, Kudo T, Katayama T, Imaizumi K, Yatera M, Okochi M, Yamamori H, Matsumoto N, Kida T, Fukumori A, Okumura M, Tohyama M, Takebe M.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 296 ページ: 313-318
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The cytosolic inclusion bodies that consist of splice variants that lack exon of the presenilin-2 gene differ obviously from Hirano bodies observed in the brain from sporadic cases of Alzheimer's disease patients. (2002)
  • 著者名/発表者名: Manabe, T., Katayama, T., Sato, N., Kudo, T., Matsuzaki, S., Imaizumi, K., Tohyama, M.
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 328 ページ: 198-200
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] FAD-linked presenilin-1 mutants impede translation regulation under ER stress. (2002)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Y, Kudo T, Katayama T, Imaizumi K, Yatera M, Okochi M, Yamamori H, Matsumoto N, Kida T, Fukumori A, Okumura M, Tohyama M, Takeda M.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 296 ページ: 313-318
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [産業財産権] 小胞体局在転写因子OASIS及びその遺伝子の用途 (2003)
  • 発明者名: 今泉和則, 近藤慎一, 和中明生
  • 権利者名: 今泉和則, 近藤慎一, 和中明生, 科学技術振興事業団
  • 出願年月日: 2003-08-05
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Miyaso, H., Okumura, M., Kondo, S., Higashide, S., Miyajima, H., Imaizumi, K.: "An intronic splicing enhancer element in SMN pre-mRNA."Journal of Biological Chemistry. 278. 15825-15831 (2003)
• [文献書誌] Manabe, T., Katayama, T., Sato, N., Gomi, F., Hitomi, J., Yanagita, T., Kudo, T., Honda, A., Mori, Y., Matsuzaki, S., Imaizumi, K., Mayeda, A., Tohyama, M.: "Induced HMGA1a expression causes aberrant splicing of Presenilin-2 pre-mRNA in sporadic Alzheimer's disease."Cell Death and Differentiation. 10. 698-708 (2003)
• [文献書誌] Katayama, T., Imaizumi, K., Yoneda, T., Taniguchi, M., Honda, A., Manabe, T., Hitomi, J., Oono, K., Baba, K., Matsuzaki, S., Takatsuji, K., Tohyama, M.: "Role of ARF4L in recycling between endosomes and the plasma membrane."Cellular and Molecular Neurobiology. 23. 991-1001 (2003)
• [文献書誌] Kondo, S., Yamamoto, N., Murakami, T., Okurnura, M., Mayeda, A., Imaizumi, K.: "Tra2b, SF2/ASE, and SRp30c modulate the function of an exonic splicing enhancer in exon 10 of tau pre-mRNA."Genes to Cells. (In press). (2004)
• [文献書誌] Imaizumi, K., Benito, A., Kiryu-Seo, S., Gonzalez, V., Inohara, N., Leiberman, A.P., Kiyama, H., Nunez, G.: "A critical role for DP5/HRK, a BH3-only Bcl-2 family member, in axotomy-induced neuronal cell death."Journal of Neuroscience. (In press). (2004)
• [文献書誌] Kurisu, j., Honma.A., Miyajima, H., Kondo, S., Okumura, M., Imaizumi, K.: "MDG1/ERdj4, an ER-resident DnaJ family member, suppresses cell death induced by ER stress"Genes to Cells. 8・2. 189-202 (2003)