チャンネル蛋白に作用するシガトキシンとテトロドトキシンの化学合成と活性発現機構

• 研究課題/領域番号: 14360063
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物生産化学・応用有機化学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 磯部 稔 名古屋大学, 大学院・生命農学研究科, 教授 (00023466)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2003
• 研究課題ステータス: 完了 (2003年度)
• 配分額: 14,800千円 (直接経費: 14,800千円); 2003年度: 6,300千円 (直接経費: 6,300千円); 2002年度: 8,500千円 (直接経費: 8,500千円)
• キーワード: シガトキシン / アセチレン / コバルト錯体 / テトロドトキシン / 中員環エーテル形成 / 立体選択的反応 / 立体制御 / sodium channel

研究概要

シガトキシンのようにポリオキシエチレン鎖による多環構造は、syn/trans型の立体化学が繰り返され、アセチレンの化学は、コバルト錯体が中員環エーテル形成の立体選択的反応として有効に働き、その立体制御もsyn/trans型のみ生成させることはすでに確立している。中員エーテル環形成後は、アセチレンコバルト錯体は、ロジウムを用いた高圧水添法・スズヒドリドやケイ素ヒドリド法による還元的脱錯体化反応などを用いる。ヒドロシリル化反応もコバルトは触媒量的な当量関係で進行する。CTXは、左右の2大セグメント合成を終え、アセチリド求核剤とアルデヒド求電子剤間で左右両セグメントのカップリングについてモデル方法論を確立した。さらに、予想される副反応について予め対策を練ることもできたので、より直裁的なルートを確立するため、アセチレンコバルトを位置選択的にケトンに変換する方法論を樹立した。全合成の完遂を目前としている。
テトロドトキシンについても、シグマトロピーを用いた糖質を出発する合成方法を2003に完成し、さらにDiels-AlderおよびOverman反応を機軸とした合成ルートで2004年にそれぞれ全合成を完成した。これらは、ナトリウムチャンネルに作用するテトロドトキシンとシガトキシンは、イオン流を停止する作用と開放する作用と、それぞれ反対の作用を示す両巨頭化合物である。^<13>Cアイソトープ標識化合物を合成し、活性を無くした天然テトロドトキシン代謝物の追跡実験が可能となる。すでに重水素原子を用いるナノLCMSによる追跡を開発しており、磯部の独特の手法によるものであって、基礎的な有機合成化学にきわめて多くの知見を与え、生物有機化学的・有機分析化学的な大きな進歩をも遂げることができた。

研究成果

• [文献書誌] M.Isobe et al.: "Synthesis of JKLM Ring Fragment of Ciguatoxin 1B via Acetylene-Cobalt Strategy."Synlett. 547-551 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] M.Isobe et al.: "Convergent Synthesis of the E'FGH Ring Fragment of Ciguatoxin 1B via an Acetylene Cobalt Complex Strategy"J. Org. Chem.. 68. 3225-3231 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] M.Isobe et al.: "The First Total Synthesis of (-)-Tetrodotoxin."J. Am. Chem. Soc.. 125. 8798-8805 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] M.Isobe et al.: "Synthesis of the JKLM-ring fragment of ciguatoxin."Tetrahedron. 59. 6851-6872 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] M.Isobe et al.: "Different C-Glycosidation products of glucal with alkynyl or propargyl silanes under acidic conditions."Org. Lett.. 5. 4883-4885 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] M.Isobe et al.: "Stereoselective synthesis of the fully functionalized HIJ-ring framework of ciguatoxin"Synlett. 603-608 (2004)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 金久保 暁, 久世 雅樹, 磯部 稔: "「化学と生物」連載講座「発光物質が語るバイオサイエンス」"社団法人 日本農芸化学会. 19 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] M.Isobe et al.: "Synthesis of JKLM Ring Fragment of Ciguatoxin 1B via Acetylene-Cobalt Strategy."Synlett. 547-551 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] M.Isobe et al.: "Convergent Synthesis of the E'FGH Ring Fragment of Ciguatoxin 1B via an Acetylene Cobalt Complex Strategy."J.Org.Chem.. 68. 3225-3231 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] M.Isobe et al.: "The First Total Synthesis of (-)-Tetrodotoxin."J.Am.Chem.Soc.. 125. 8798-8805 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] M.Isobe et al.: "Synthesis of the JKLM-ring fragment of Ciguatoxin."Tetrahedron. 59. 6851-6872 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] M.Isobe et al.: "Different C-Glycosidation products of glucal with alkynyl or propargyl silanes under acidic conditions."Org.Lett.. 5. 4883-4885 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] M.Isobe et al.: "Stereoselective synthesis of the fully functionalized HIJ-ring framework of ciguatoxin."Synlett. 603-608 (2004)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] M.Isobe et al.: "Synthesis of JKLM Ring Fragment of Ciguatoxin 1B via Acetylene-Cobalt Strategy."Synlett. 547-551 (2003)
• [文献書誌] M.Isobe et al.: "Convergent Synthesis of the E'FGH Ring Fragment of Ciguatoxin 1B via an Acetylene Cobalt Complex Strategy"J.Org.Chem.. 68. 3225-3231 (2003)
• [文献書誌] M.Isobe et al.: "The First Total Synthesis of (-)-Tetrodotoxin."J.Am.Chem.Soc.. 125. 8798-8805 (2003)
• [文献書誌] M.Isobe et al.: "Synthesis of the JKLM-ring fragment of ciguatoxin."Tetrahedron. 59. 6851-8805 (2003)
• [文献書誌] M.Isobe et al.: "Different C-Glycosidation products of glucal with alkynyl or propargyl silanes under acidic conditions."Org.Lett.. 5. 4883-4885 (2003)
• [文献書誌] M.Isobe et al.: "Stereoselective synthesis of the fully functionalized HIJ-ring framework of ciguatoxin"Synlett. 603-608 (2004)
• [文献書誌] 金久保 暁, 久世 雅樹, 磯部 稔: "「化学と生物」連載講座「発光物質が語るバイオサイエンス」"社団法人 日本農芸化学会. 19 (2003)
• [文献書誌] M.Isobe et al.: "Synthesis of the BCD-ring of Ciguatoxin 1B using an acetylene cobalt complex and vinylsilane strategy"Tetrahedron. 58. 1875-1888 (2002)
• [文献書誌] M.Isobe et al.: "Sodium Hypophosphite Decompl exation of Acetylenebiscobal thexacarbonyls to cis-Olefins"Synlett. 588-592 (2002)
• [文献書誌] M.Isobe et al.: "Convergent Synthesis of the E'FGH'ring fragment of ciguatoxin 1B via an acetylene cobalt complex strategy"Organic Letters. 4. 1183-1186 (2002)
• [文献書誌] M.Isobe et al.: "Mechanistic Studies on the Hydrosilylation of an Acetylene cobalt and O-Silylation"Tetrahedron. 58. 6485-6492 (2002)
• [文献書誌] M.Isobe et al.: "Asymmetric Total Synthesis of 11-Deoxytetrodotoxin, a Naturally Occurring Congener"J. Am. Chem. Soc. 124. 7847-7852 (2002)
• [文献書誌] M.Isobe et al.: "Stereocontrolled Synthesis of 8, 11-Dideoxytetrodotoxin, Uunatural Analog of Puffer Fish Toxin"Organic Letters. 4(#16). 2679-2680 (2002)
• [文献書誌] Witczak, Z.J., Tatsuta, K.: "Carbohydrate Synthons in Natural Products Chemistry Synthesis, Functionalization, and Applications"American Chemical Society. Washington, DC. 841 (2003)