オレキシン産生神経の活動を制御する機構の解明

• 研究課題/領域番号: 14370029
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 桜井 武 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 助教授 (60251055)
• 研究分担者: 後藤 勝年 筑波大学, 基礎医学系, 教授 (30012660) ; 山中 章弘 筑波大学, 基礎医学系, 講師 (60323292)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 13,900千円 (直接経費: 13,900千円); 2004年度: 2,600千円 (直接経費: 2,600千円); 2003年度: 2,700千円 (直接経費: 2,700千円); 2002年度: 8,600千円 (直接経費: 8,600千円)
• キーワード: オレキシン / 覚醒 / ナルコレプシー / アセチルコリン / セロトニン / 適応行動 / レプチン / グレリン / グルコース / エネルギーバランス

研究概要

オレキシン神経は、視床下部外側野に局在しているが、脳幹のコリン作動生神経やモノアミン神経に投射し、これらの神経系を制御することによって睡眠・覚醒のステージの安定性を維持していると考えられている。われわれは、オレキシン神経の制御メカニズムを解明することを目的に2種のトランスジェニックマウスをもちいた解析を行った。前年度、オレキシン神経に特異的にenhanced green fluorescent protein(EGFP)を発現するトランスジェニックマウス(orexin/EGFPマウス)を用いて、オレキシン神経は細胞外グルコース濃度によって活性が変化し、またグレリンによって活性化、レプチンによって抑制されることを報告し、栄養状態によってオレキシン神経の活動は変化し、摂食行動・覚醒を制御していることを証明した。さらにorexin/EGFPマウスを用いて、オレキシン神経はセロトニンやノルアドレナリンによって抑制されること、一部はアセチルコリンによって活性化されることが明らかになった。本年度はオレキシン神経がセロトニンによって抑制される機構を詳細に解析し、5HT1A受容体およびGIRKが関与していることを示した。
また、ヒトオレキシンオレキシンプロモーターをもちいて、破傷風毒素の断片を逆行性のトレーサーとしてオレキシン神経に発現させることによりオレキシン神経の入力系を明らかにすることができた。オレキシン神経は、前脳基底部のコリン作動性神経による興奮性入力、視索前野からのGABA作動性の抑制性の入力を受けていることが明らかになった。また、縫線核のセロトニン神経からも抑制性の入力を受けていた。摂食に関与する部分では視床下部の弓状核、脳幹の孤束核からの入力を受けており、オレキシン神経は、情動・覚醒の制御系と、エネルギー恒常性の制御系からの調整をうけていることがあきらかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Difference in obesity phenotype between orexin-knockout mice and orexin neuron-deficient mice with same genetic background and environmental conditions. (2005)
  • 著者名/発表者名: 21Sakurai T.
  • 雑誌名: Neurosci.Lett. 380(3) ページ: 239-242
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Input of orexin/hypocretin neurons revealed by a genetically encoded tracer in mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sakurai T, Nagata R, Yamanaka A, Kawamura H.Tsujino N, Muraki Y, Kageyama H, Kunita S, Takahashi S, Goto K, Koyama Y, Shioda S, Yanagisawa M
  • 雑誌名: Neuron. 46(2) ページ: 297-308
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Difference in obesity phenotype between orexin-knockout mice and orexin neuron-deficient mice with same genetic background and environmental conditions. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sakurai T
  • 雑誌名: Neurosci Lett. 380(3) ページ: 239-242
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Input of orexin/hypocretin neurons revealed by a genetically encoded tracer in mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sakurai T, Nagata R, Yamanaka A, Kawamura H, Tsujino N, Muraki Y, Kageyama H, Kunita S, Takahashi S, Goto K, Koyama Y, Shioda S, Yanagisawa M.
  • 雑誌名: Neuron. 46(2) ページ: 297-308
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Input of Orexin/Hypocretin Neurons Revealed by a Genetically Encoded Tracer in Mice (2005)
  • 著者名/発表者名: Sakurai T. et al.
  • 雑誌名: Neuron in press
• [雑誌論文] Reverse pharmacology of orexin : from an orphan GPCR to integrative physiology. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sakurai T.
  • 雑誌名: Regul Pept. 126(1-2) ページ: 3-10
• [雑誌論文] USAG-1 : a bone morphogenetic protein antagonist abundantly expressed in the kidney. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yanagita M, Oka M, Watabe T, Iguchi H, Niida A, Takahashi S, Akiyama T, Miyazono K, Yanagisawa M, Sakurai T.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 316(2) ページ: 490-500
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Orexin peptides prevent cataplexy and improve wakefulness in an orexin neuron ablated model of narcolepsy in mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Mieda M, Willie JT, Hara J, Sinton CM, Sakurai T, Tanagisawa M.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 101 ページ: 4649-4654
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Orexins (hypocretins) directly interact with neuropeptide Y, POMC and glucose-responsive neurons to regulate Ca 2+ signaling in a reciprocal manner to leptin : orexigenic neuronal pathways in the mediobasal hypothalamus. (2004)
  • 著者名/発表者名: Muroya S, Funahashi H, Yamanaka A, Kohno D, Uramura K, Nambu T, Shibahara M, Kuramochi M, Takigawa M, Yanagisawa M, Sakurai T
  • 雑誌名: Eur.J.Neurosci. 19(6) ページ: 1524-1534
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Expression of a poly-glutamine-ataxin-3 transgene in orexin neurons induces narcolepsy-cataplexy in the rat. (2004)
  • 著者名/発表者名: Beuckmann CT, Sinton CM, Williams SC, Richardson JA, Hammer RE, Sakurai T, Yanagisawa M.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 24(18) ページ: 4469-4477
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Behavioral state instability in orexin knock-out mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki T, Crocker A, McCormack S, Yanagisawa M, Sakurai T, Scammell TE.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 24(28) ページ: 6291-6300
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Variants of the orexin2/hcrt2 receptor gene identified in patients with excessive daytime sleepiness and patients with Tourette's syndrome comorbidity. (2004)
  • 著者名/発表者名: Thompson MD, Comings DE, Abu-Ghazalah R, Jereseh Y, Lin L, Wade J, Sakurai T, Tokita S, Yoshida T, Tanaka H, Yanagisawa M, Burnham WM, Moldofsky H.
  • 雑誌名: Am.J.Med.Genet. 129B(1) ページ: 69-75
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Serotonergic regulation of the orexin/hypocretin neurons through the 5-HT1A receptor. (2004)
  • 著者名/発表者名: Muraki Y, Yamanaka A, Tsujino N, Kilduff TS, Goto K, Sakurai T.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 24(32) ページ: 7159-7166
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Orexin neurons function in an efferent pathway of a food-entrainable circadian oscillator in eliciting food-anticipatory activity and wakefulness. (2004)
  • 著者名/発表者名: Mieda M, Williams SC, Sinton CM, Richardson JA, Sakurai T, Yanagisawa M.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 24(46) ページ: 10493-10501
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Reduced food anticipatory activity in genetically orexin (hypocretin) neuron-ablated mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Akiyama M, Yuasa T, Hayasaka N, Horikawa K, Sakurai T, Shibata S.
  • 雑誌名: Eur.J.Neurosci. 20(11) ページ: 3054-3062
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Interaction between the Corticotropin-Releasing Factor System and Hypocretins (Orexins): A Novel Circuit Mediating Stress Response (2004)
  • 著者名/発表者名: Winsky-Sommerer R, Yamanaka A, Diano S, Borok E, Roberts AJ, Sakurai T, Kilduff TS, Horvath TL, de Lecea L.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 24(50) ページ: 11439-11448
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] USAG-1 : a bone morphogenetic protein antagonist abundantly expressed in the kidney. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yanagita M, Oka M, Watabe T, Iguchi H, Niida A, Takahashi S, Akiyama T, Miyazono K, Yanagisawa M, Sakurai T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 316(2) ページ: 490-500
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Orexin peptides prevent cataplexy and improve wakefulness in an orexin neuron-ablated model of narcolepsy in mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Mieda M, Willie JT, Hara J, Sinton CM, Sakurai T, Yanagisawa M.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 101 ページ: 4649-4654
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Orexins (hypocretins) directly interact with neuropeptide Y, POMC and glucose-responsive neurons to regulate Ca 2+ signaling in a reciprocal manner to leptin : orexigenic neuronal pathways in the mediobasal hypothalamus. (2004)
  • 著者名/発表者名: Muroya S, Funahashi H, Yamanaka A, Kohno D, Uramura K, Nambu T, Shibahara M, Kuramochi M, Takigawa M, Yanagisawa M, Sakurai T, Shioda S, Yada T.
  • 雑誌名: Eur J Neurosci. 19(6) ページ: 1524-1534
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Expression of a poly-glutamine-ataxin-3 transgene in orexin neurons induces narcolepsy-cataplexy in the rat. (2004)
  • 著者名/発表者名: Beuckmann CT, Sinton CM, Williams SC, Richardson JA, Hammer RE, Sakurai T, Yanagisawa M.
  • 雑誌名: J Neurosci. 24(18) ページ: 4469-4477
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Behavioral state instability in orexin knock-out mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki T, Crocker A, McCormack S, Yanagisawa M, Sakurai T, Scammell TE.
  • 雑誌名: J Neurosci. 24(28) ページ: 6291-6300
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Variants of the orexin2/hcrt2 receptor gene identified in patients with excessive daytime sleepiness and patients with Tourette's syndrome comorbidity. (2004)
  • 著者名/発表者名: Thompson MD, Comings DE, Abu-Ghazalah R, Jereseh Y, Lin L, Wade J, Sakurai T, Tokita S, Yoshida T, Tanaka H, Yanagisawa M, Burnham WM, Moldofsky H.
  • 雑誌名: Am J Med Genet. 129B(1) ページ: 69-75
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Serotonergic regulation of the orexin/hypocretin neurons through the 5-HT1A receptor. (2004)
  • 著者名/発表者名: Muraki Y, Yamanaka A, Tsujino N, Kilduff TS, Goto K, Sakurai T.
  • 雑誌名: J Neurosci. 24(32) ページ: 7159-7166
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Orexin neurons function in an efferent pathway of a food-entrainable circadian oscillator in eliciting food-anticipatory activity and wakefulness. (2004)
  • 著者名/発表者名: Mieda M, Williams SC, Sinton CM, Richardson JA, Sakurai T, Yanagisawa M.
  • 雑誌名: J Neurosci. 24(46) ページ: 10493-10501
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Reduced food anticipatory activity in genetically orexin (hypocretin) neuron-ablated mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Akiyama M, Yuasa T, Hayasaka N, Horikawa K, Sakurai T, Shibata S.
  • 雑誌名: J Eur Neurosci. 20(11) ページ: 3054-3062
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Interaction between the Corticotropin-Releasing Factor System and Hypocretins (Orexins) : A Novel Circuit Mediating Stress Response. (2004)
  • 著者名/発表者名: Winsky-Sommerer R, Yamanaka A, Diano S, Borok E, Roberts AJ, Sakurai T, Kilduff TS, Horvath TL, de Lecea L.
  • 雑誌名: J Neurosci. 24(50) ページ: 11439-11448
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Serotonergic Regulation of the Orexin/Hypocretin Neurons through the 5-HT_<1A> Receptor (2004)
  • 著者名/発表者名: Yo Muraki, A Yamanaka, T Sakurai, et al.
  • 雑誌名: J.of Neuroscience 24(32) ページ: 7159-7166
• [雑誌論文] Orexin peptides present cataplexy and improve wakefulness in an orexin neuron-ablated model of narcolepsy in mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Mieda M, Sakurai T. et al.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci. 101(13) ページ: 4649-4654
• [雑誌論文] Regulation of orexin neurons by the monoaminergic and cholinergic systems. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka A, Muraki Y, Tsujino N, Goto K, Sakurai T.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 303(1) ページ: 120-129
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Ghrelin-food intake is mediated via the orexin pathway. (2003)
  • 著者名/発表者名: Toshinai K, Date Y, Murakami N, Shimada M, Mondal MS, Shimbara T, Guan JL, Wang QPinduced, Funahashi H, Sakurai T, Shioda S, Matsukura S, Kangawa K, Nakazato M.
  • 雑誌名: Endocrinology 144(4) ページ: 1506-1512
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Characterization of a family of endogenous neuropeptide ligands for the G protein-coupled receptors GPR7 and GPR8. (2003)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Yoshida T, Miyamoto N, Motoike T, Kurosu H, Shibata K, Yamanaka A, Williams SC, Richardson JA, Tsujino N, Garry MG, Lerner MR, King DS, O'Dowd BF, Sakurai T. Yanagisawa M.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 100(10) ページ: 6251-6256
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Orexin receptor type-1 couples exclusively to pertussis toxin insensitive G-proteins, while orexin receptor type-2 couples t both pertussis toxin-sensitive and -insensitive G-proteins (2003)
  • 著者名/発表者名: Zhu Y., Miwa Y., Yamanaka A., Yada T., Shibahara M., Abe Y., Sakurai T., Goto K.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Sci. 92 ページ: 259-266
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Hypothalamic Orexin neurons regulate arousal according to energy balance in mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka A., Beuckmann CT., Willie JT., Hara J., Tsujino N., Mieda M., Tominaga M., Yagami K., Sugiyama F., Goto K., Yanagisawa M., Sakurai T.
  • 雑誌名: Neuron. 38 ページ: 701-713
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Regulation of orexin neurons by the monoaminergic and cholinergic systems. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka A, Muraki Y, Tsujino N, Goto K, Sakurai T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 303(1) ページ: 120-129
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Characterization of a family of endogenous neuropeptide ligands for the G protein-coupled receptors GPR7 and GPR8. (2003)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Yoshida T, Miyamoto N, Motoike T, Kurosu H, Shibata K, Yamanaka A, Williams SC, Richardson JA, Tsujino N, Garry MG, Lerner MR, King DS, O'Dowd BF, Sakurai T, Yanagisawa M.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA. 100(10) ページ: 6251-6256
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Orexin receptor type-1 couples exclusively to pertussis toxin insensitive G-proteins, while orexin receptor type-2 couples to both pertussis toxin-sensitive and -insensitive G-proteins (2003)
  • 著者名/発表者名: Zhu Y., Miwa Y., Yamanaka A., Yada T., Shibahara M., Abe Y., Sakurai T., Goto K.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Sci. 92 ページ: 259-266
  • NAID: 10011209728
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Activation of orexin neurones after noxious but not conditioned fear stimuli in rats. (2002)
  • 著者名/発表者名: Zhu L, Onaka T, Sakurai T, Yada T.
  • 雑誌名: Neuroreport. 13(10) ページ: 1351-1353
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Orexin-mediated feeding behavior involves both leptin-sensitive and -insensitive pathways. (2002)
  • 著者名/発表者名: Zhu Y, Yamanaka A, Kunii K, Tsujino N, Goto K, Sakurai T.
  • 雑誌名: Physiol.Behav. 77(2-3) ページ: 251-257
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Hypocretin/Orexin Excites Hypocretin Neurons via a Local Glutamate Neuron-A Potential Mechanism for Orchestrating the Hypothalamic Arousal System. (2002)
  • 著者名/発表者名: Li Y, Gao XB, Sakurai T, van den Pol AN.
  • 雑誌名: Neuron. 36(6) ページ: 1169-1181
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Reciprocal synaptic relationships between orexin- and melanin-concentrating hormone-containing neurons in the rat lateral hypothalamus : a novel circuit implicated in feeding regulation Internat. (2002)
  • 著者名/発表者名: Guan JL, Uehara K, Lu S, Wang QP, Funahashi H, Sakurai T, Yanagisawa M, Shioda S.
  • 雑誌名: J.Obesity. 26 ページ: 1523-1532
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Roles of orexins in the regulation of feeding and arousal. (2002)
  • 著者名/発表者名: Sakurai. T
  • 雑誌名: Sleep Medicine 3
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Orexin-mediated feeding behavior involves both leptin-sensitive and -insensitive nathwavs. (2002)
  • 著者名/発表者名: Zhu Y, Yamanaka A, Kunii K, Tsujino N, Goto K, Sakurai T.
  • 雑誌名: Physiol Behav 77(2-3) ページ: 251-257
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Reciprocal synaptic relationships between orexin-and melanin-concentrating hormone-containing neurons in the rat lateral hypothalamus : a novel circuit implicated in feeding regulation Internat. (2002)
  • 著者名/発表者名: Guan JL, Uehara K, Lu S, Wang QP, Funahashi H, Sakurai T, Yanagisawa M, Shioda S.
  • 雑誌名: J.Obesity 26 ページ: 1523-1532
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Roles of orexins in the regulation of feeding and arousal. (2002)
  • 著者名/発表者名: Sakurai, T
  • 雑誌名: Sleep Medicine 3
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Mieda M. et al.: "Orexin peptides prevent cataplexy and improve wakefulness in an orexin neuron-ablated model of narcolepsy in mice"Proc.Natl.Acad.Sci.. 101(13). 4649-4654 (2004)
• [文献書誌] Sakurai T.: "Roles of ovexins in the regulation of feeling and arousal"Sleep Med.. 3. 53-59 (2002)
• [文献書誌] Zhu Y.et al.: "Orexin receptor type-1 couples exclusively to pertussis toxinin sensitive G-proteins, while orexin receptor type-2 couples to both pertussis toxin sensitive or insensitive G-protein"J.Pharmacol.Sci.. 92(3). 259-266 (2003)
• [文献書誌] Sakurai T.: "Orexin : a link between energy homeostasis and adoptive behaviour"Curr.Opin.Clin.Nutr.Metab.Care.. 6(4). 353-360 (2003)
• [文献書誌] Yamanaka A. et al.: "Hypothalamic orexin neurons regulate arousal according to energy balance in mice"Neuron. 38(5). 701-713 (2003)
• [文献書誌] Li Y.et al.: "Hypocretin/Orexin excites hypocretin neurons via a local glutamate neuron-A potential mechanism for orchestrating the hypothelamic arousal system"Neuron. 36(6). 1169-1181 (2002)
• [文献書誌] A.Yamanaka: "Regulation of orexin neurons by the monoaninergic and cholinergic systems"Biochem.Biophys. Res.Commun.. 303. 120-129 (2003)