| 研究課題/領域番号 |
14370030
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
薬理学一般
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| 研究機関 | 福井大学 (2004)
福井大学(医学部) (2002-2003) |
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研究代表者 |
村松 郁延 福井大学, 医学部, 教授 (10111965)
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| 研究分担者 |
鈴木 史子 福井大学, 医学部, 助手 (80291376)
田中 高志 福井大学, 医学部, 助手 (40313746)
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| 研究期間 (年度) |
2002 – 2004
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| 研究課題ステータス |
完了 (2004年度)
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| 配分額 *注記 |
13,600千円 (直接経費: 13,600千円)
2004年度: 3,100千円 (直接経費: 3,100千円)
2003年度: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2002年度: 7,100千円 (直接経費: 7,100千円)
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| キーワード | アドレナリン受容体 / snapin / 構成的活性化 / 逆作用薬 / ヘテロダイマー / supersensitivity / 構造的活性化 / α_1-アドレナリン受容体 / 共発現 / α1-アドレナリン受容体 / トレランス |
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| 研究概要 |
受容体は、アゴニストが結合しなくても構成的な活性を示す。このメカニズムを解明するため、Alpha-1アドレナリン受容体を用いて以下の研究を行った。
1.酵母two yeast hybrid法を用いて、alpha-1アドレナリン受容体と相互作用する3つの蛋白質を検出した。そのうちの1つはsnapinという神経伝達物質遊離に関係した蛋白質であった。そこで、snapinをPC12細胞に発現させたところ、snapinはalpha-1アドレナリン受容体の薬物親和性および構成的活性化に影響することなく、受容体刺激によるdopamine遊離を著しく増強することを見出した。この作用は、snapinとalpha-1アドレナリン受容体C末端との相互作用によることも明らかとした。
2.alpha-1Aおよびalpha-1Bアドレナリン受容体をHEK293細胞に共発現させると、supersensitivityと最大効果の増大を引き起こすことを見つけ、これはサブタイプ間のクロストークおよびにヘテロダイマーに起因することを示唆した。しかし、両サブタイプの共発現は、受容体の構成的活性化とは無関係であった。
3.逆作用薬prazosinをラットに長期間投与すると、尾動脈のアドレナリン収縮がalpha-1Aからalpha-1Bにスウィッチングすることを見出し、これがブロッカー投与後に観察されるsupersensitivityおよびtoleranceの原因であることを明らかにした。一方、reserpineによる化学的除神経は、alpha-1Dサブタイプの特異的誘導を引き起こしsupersensitivityを惹起することを見出した。これらの結果より、逆作用薬とreserpineにより引き起こされるsupersensitivityには、異なったalpha-1アドレナリン受容体サブタイプが関与していることを明らかとした。
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