研究課題
基盤研究(B)
本研究課題では、アルツハイマー病の原因物質と考えられるβアミロイドを脳室内へ持続注入したアルツハイマー病モデル動物における脳機能障害のメカニズムについて、誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)と酸化ストレス、細胞内情報伝達および神経伝達物質受容体の機能変化という観点から解析した。その結果、(1)βアミロイドの持続注入により海馬においてiNOSが誘導され、NO産生の増加とシナプトフィジンのチロシンニトロ化が認められた。(2)βアミロイド注入ラットにおけるアセチルコリン遊離および学習記憶の障害はiNOS阻害剤およびペルオキシ亜硝酸スカベンジャーにより改善した。(3)βアミロイドによりグルタチオン、グルタチオンペルオキシダーゼなどの内因性抗酸化物質が脳部位特異的に減少した。したがって、βアミロイドによる脳機能障害にはiNOS誘導による過剰なNO産生と内因性抗酸化物質の減少、すなわち、酸化ストレスが重要な役割を果たしていることが示唆された。また、(4)βアミロイドの注入により海馬のプロテインキナーゼCの活性低下とトランスロケーションの障害が認められた。βアミロイドによる脳機能障害と神経伝達物質受容体機能との関連では、(5)βアミロイドによりα7ニコチン性アセチルコリン受容体(α7-nAChR)アゴニストの反応性が低下したが、α7-nAChRアゴニストの前処置により長期増強(LTP)の障害は回復した。一方、α7-nAChRアンタゴニストは正常動物の海馬LTPを障害した。(6)弱いNMDA受容体アンタゴニストであるメマンチンはβアミロイドによる短期記憶障害の形成を抑制した。したがって、βアミロイドにより誘発される脳機能障害にはα7-nAChRの機能障害が関係しており、NMDA受容体とともにアルツハイマー病治療薬の標的分子となることが示唆された。
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