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新たな心不全治療薬の研究開発

研究課題

研究課題/領域番号 14370032
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 薬理学一般
研究機関山口大学

研究代表者

乾 誠  山口大学, 医学部, 教授 (70223237)

研究分担者 木村 佳弘  山口大学, 医学部, 助教授 (90301308)
山田 康枝  山口大学, 医学部, 講師 (00166737)
高 知愛  山口大学, 医学部, 助手 (70314797)
研究期間 (年度) 2002 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
13,600千円 (直接経費: 13,600千円)
2004年度: 4,100千円 (直接経費: 4,100千円)
2003年度: 4,900千円 (直接経費: 4,900千円)
2002年度: 4,600千円 (直接経費: 4,600千円)
キーワード心不全治療薬 / SERCA / ホスホランバン / 心筋小胞体 / 細胞内Ca^<2+>輸送 / 蛋白質間相互作用 / スクリーニング / 蛋白質精製法 / 蛋白質結 / 蛋白質相互作用 / カルシウム・ポンプ / 強心薬 / リン脂質 / 心不全 / 融合蛋白質
研究概要

心筋の収縮弛緩は、細胞内カルシウム・イオン(Ca)によって制御されている。このCaは、細胞内Ca貯蔵部位である筋小胞体(SR)のCaポンプ(SERCA)及びCa遊離チャネルにより調節されている。このうちSRのCaポンプには、調節蛋白質ホスホランバンによる訓節機構が備わっている。ホスホランバンは、SERCAを阻害しており、この阻害を解除することにより弛緩の促進と共に収縮力増加が起こり、かつ心不全などの病態を改善させることが知られている。本研究は、SERCAとホスホランバンの相互作用に作用し、心筋弛緩促進能を持った新たな心不全治療薬を研究開発することを目的として研究を行った。その結果、以下のような成果を得た。
1)SERCA-ホスホランバン相互作用部位に作用点を持つ薬物のスクリーニング・システムの確立
SERCAの細胞質ドメインとホスホランバンの細胞質ドメインのそれぞれの融合蛋白質を用いてSERCAとホスホランバンの相互作用を再現することに成功した。これを384穴プレートで検出するシステムを構築し、薬物スクリーニング・システムを確立した。
2)ホスホランバン多量体構造に作用する因子の検索
ホスホランバンは、通常、大部分が5量体構造をとっているが、SERCAへの阻害作用は、少量の単量体によってもたらされる。両者の平衡を5量体へ向かわせる因子は、ホスホランバンのSERCAへの阻害を解除し、弛緩の促進と収縮力の増強をもたらし心不全を改善することが予想される。SRを構成する燐脂質の効果を調べた結果、ホスファチジン酸が強力に単量体の増加をもたらすのに対し、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノラミン、ホスファチジルグリセロールが強力に5量体化を促進することが明らかとなった。ホスホランバンの5量体化を促進する薬物或いはリゾホスファチジルコリンやリゾホスファチジルエタノラミンを産生させるホスホリパーゼDを活性化する薬物は、心機能を改善する可能性を示唆した。

報告書

(4件)
  • 2004 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2003 実績報告書
  • 2002 実績報告書
  • 研究成果

    (23件)

すべて 2005 2004 2003 2002 その他

すべて 雑誌論文 (14件) 産業財産権 (3件) 文献書誌 (6件)

  • [雑誌論文] Sensitizing effect of substance P on corneal epithelial migration induced by IGF-1, fibronectin, or interleukin-6.2005

    • 著者名/発表者名
      Naoyuki Yamada
    • 雑誌名

      Investigative Ophthalmology and Visual Science 46

      ページ: 833-839

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Requirement of the transmembrane semaphorin Sema4C for myogenic differentiation.2005

    • 著者名/発表者名
      Ji-Ae Ko
    • 雑誌名

      FEBS Letters 576

      ページ: 2236-2242

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Requirement of the transmembrane semaphorin Scma4C for myogenic differentiation.2005

    • 著者名/発表者名
      Ji-Ae Ko
    • 雑誌名

      FEBS Letters 576

      ページ: 2236-2242

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Sensitizing effect of substance P on corneal epithelial migration induced by IGF-1,fibronectin, or interleukin-6.2005

    • 著者名/発表者名
      Naoyuki Yamada
    • 雑誌名

      Invest.Ophthalmol.Vis.Sci. 46

      ページ: 833-839

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Requirement of the transmembrane semaphorin Sema4C for myogenic differentiation.2005

    • 著者名/発表者名
      Ji-Ae Ko
    • 雑誌名

      FEBS Lett. (In press)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Role of the C domain of IGFs in the synergistic promotion with a substance P-derived peptide of rabbit corneal epithelial wound healing.2004

    • 著者名/発表者名
      Noyuki Yamada
    • 雑誌名

      Investigative Ophthalmology and Visual Science 45

      ページ: 1125-1131

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Differential modulation of NR1-NR2A and NR1-NR2B subtypes of NMDA receptor by PDZ domain-containing proteins.2004

    • 著者名/発表者名
      Takashi Iwamoto
    • 雑誌名

      Journal of Neurochemistry 89

      ページ: 100-108

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Role of the C domain of IGFs in the synergistic promotion with a substance P-derived peptide of rabbit corneal epithelial wound healing.2004

    • 著者名/発表者名
      Naoyuki Yamada
    • 雑誌名

      Invest.Ophthalmol.Vis.Sci. 45

      ページ: 1125-1131

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Differential modulation of NR1-NR2A and NR1-NR2B subtypes of NMDA receptor by PDZ domain-containing proteins.2004

    • 著者名/発表者名
      Takashi Iwamoto
    • 雑誌名

      J.Neurochem. 89

      ページ: 100-108

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Reconstitution of the cytoplasmic interaction between phospholamban and Ca^<2+>-ATPase of cardiac sarcoplasmic reticulum.2002

    • 著者名/発表者名
      Yoshihiro Kimura
    • 雑誌名

      Molecular Pharmacology 61

      ページ: 667-673

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] PSD-95 eliminates src induced potentiation of NRI/NR2A-subtype NMDA receptor channels and reduces high-affinity zinc inhibition.2002

    • 著者名/発表者名
      Yasue Yamada
    • 雑誌名

      Journal of Neurochemistry 81

      ページ: 758-764

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Mitogenic and anti apoptotic effects of various growth factors on human corneal fibroblasts.2002

    • 著者名/発表者名
      Ryoji Yanai
    • 雑誌名

      Investigative Ophthalmology and Visual Science 43

      ページ: 2212-2216

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] The postsynaptic density and dendritic raft localization of PSD-Zip70, which contains an N-myristoylation sequence and leucine-zipper motifs.2002

    • 著者名/発表者名
      Daijiro Konno
    • 雑誌名

      Journal of Cell Science 115

      ページ: 4695-4706

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] PSD-95 eliminates src induced potentiation of NR1/NR2A-subtype NMDA receptor channels and reduces high-affinity zinc inhibition.2002

    • 著者名/発表者名
      Yasue Yamada
    • 雑誌名

      Journal of Neurochemistry 81

      ページ: 758-764

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [産業財産権] アミノ酸配列がSer-Ser-Ser-Argで表されるペプチドの医薬用途2004

    • 発明者名
      西田 輝夫
    • 権利者名
      山口大学
    • 産業財産権番号
      2004-305132
    • 出願年月日
      2004-10-20
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [産業財産権] Method of screening remedy for heart failure2003

    • 発明者名
      Makoto Inui
    • 権利者名
      Yamaguchi TLO
    • 出願年月日
      2003-03-03
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [産業財産権] 新規ペプチド及びその医薬用途2002

    • 発明者名
      西田 輝夫
    • 権利者名
      西田 輝夫
    • 産業財産権番号
      2002-350636
    • 出願年月日
      2002-12-03
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Naoyuki Yamada: "Role of the C domain of IGFs in the synergistic promotion with a substance P-derived peptide of rabbit corneal epithelial wound healing"Invest.Ophthalmol.Vis.Sic.. (in press). (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Takashi Iwamoto: "Differential modulation of NR1-NR2A and NR1-NR2B subtypes of NMDA receptor by PDZ domain-containing proteins"J.Neurochem.. (in press). (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Kimura, Y.: "Reconstitution of the cytoplasmic interaction between phospholamban and Ca^<2+>-ATPase of cardiac sarcoplasmic reticulum"Mol.Pharmacol.. 61. 667-673 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Yamada, Y.: "PSD-95 eliminates src induced potentiation of NR1/NR2A-subtype NMDA receptor channels and reduces high-affinity zinc inhibition"J.Neurochem.. 81. 758-764 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Yanai R.: "Mitogenic and anti apoptotic effects of various growth factors on human corneal fibroblasts"Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.. 43. 2212-2216 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Konno, D.: "The postsynaptic density and dendritic raft localization of PSD-Zip7O, which contains an N-myristoylation sequence and leucine-zipper motifs"J.Cell Sci.. 115. 4695-4706 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書

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公開日: 2002-04-01   更新日: 2016-04-21  

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