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一酸化窒素(NO)合成とNO依存性アポトーシスの制御

研究課題

研究課題/領域番号 14370047
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 医化学一般
研究機関熊本大学

研究代表者

森 正敬  熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (40009650)

研究分担者 後藤 知己  熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 講師 (20264286)
寺田 和豊  熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 助教授 (00253724)
研究期間 (年度) 2002 – 2003
研究課題ステータス 完了 (2003年度)
配分額 *注記
13,900千円 (直接経費: 13,900千円)
2003年度: 6,700千円 (直接経費: 6,700千円)
2002年度: 7,200千円 (直接経費: 7,200千円)
キーワード一酸化窒素 / 小胞体ストレス / アポトーシス / CHOP / 糖尿病 / 分子シヤペロン / マクロファージ
研究概要

小胞体では新しく合成された分泌タンパク質や細胞膜タンパク質などの折りたたみや糖鎖の付加などが行われるが、これらのプロセスが妨げられると異常タンパク質が小胞体内に蓄積し、小胞体ストレスを引きおこし、細胞の生存が脅かされる。最近、細胞はこれらのストレスを克服するために小胞体ストレス応答とよばれる経路を持つことが明らかになった。さらに小胞体ストレスが重度の場合には、アポトーシスによって障害細胞を除去する経路がはたらく。一酸化窒素(NO)は血管拡張、神経伝達、殺菌など様々な生理機能を持つ一方で、過剰に産生されると細胞死を引きおこし、種々の病気の発症に関与すると考えられている。従来、NOによる細胞死はDNA障害とp53の活性化を介するとされているが、その詳細は不明であった。最近われわれは、小胞体ストレス経路を介するNO誘導性アポトーシスの新しい経路を発見した。マウスβ細胞由来のMIN6細胞やマクロファージ株細胞に低濃度のSNAP(NO放出剤)を加えたところ、アポトーシスをおこしたが、DNA障害やp53の誘導は認められなかった。ところが、小胞体ストレスを介するアポトーシスに関与することが知られている転写因子CHOP/GADD153が著しく誘導されることを見出した。CHOPノックアウトマウスの膵島細胞やマクロファージはNOに抵抗性を示した。これらの解析より、NOによるアポトーシスが小胞体ストレスに引き続くCHOPの誘導を介しておこることが明らかになった。またインスリンの変異を持つAkitaマウスの糖尿病や、脳虚血による神経細胞死も小胞体ストレス-CHOP経路が関与し、CHOP遺伝子の破壊により著しく改善されることを見出した。

報告書

(3件)
  • 2003 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2002 実績報告書
  • 研究成果

    (33件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (33件)

  • [文献書誌] Oyadomari, S. et al.: "Targeted disruption of the Chop gene delays endoplasmic reticulum stress-mediated diabetes"J.Clin.Invest.. 109. 525-532 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Gotoh, T.et al.: "Nitric oxide-induced apoptosis in RAW 264.7 macrophages is mediated by endoplasmic reticulum stress pathway involving ATF6 and CHOP"J.Biol.Chem.. 277. 12343-12350 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Oyadomari, S. et al.: "Endoplasmic reticulum stress-mediated apoptosis in pancreatic β-cells"Apoptosis. 7. 335-345 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mori, M.: "Arginases"Wiley Encyclopedia of Molecular Medicine. 5. 247-250 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Koga, T. et al.: "Coinduction of nitric oxide synthase and arginine metabolic enzymes in endotoxin-induced uveitis rats"Exp.Eye Res.. 75. 659-667 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Endo, M. et al.: "Induction of arginase I and II in bleomycin-induced fibrosis of mouse lung"Am.J.Physiol.. 285. L313->321 (2003)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Koga, T. et al.: "Induction of citrulline-nitric oxide (NO) cycle enzymes and NO production in immunostimulated rat RPE-J cells"Exp.Eye Res.. 76. 15-21 (2003)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Gotoh, T. et al.: "Hsp70-DnaJ chaperone pair prevents nitric oxide- and CHOP-induced apoptosis by translocation of Bax to mitochondria"Cell Death Differ.. 11. 390-402 (2004)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tajiri, S. et al.: "Ischemia-induced neuronal cell death is mediated by the endoplasmic reticulum stress pathway involving CHOP"Cell Death Differ.. 11. 403-415 (2004)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Oyadomari, S., Mori, M.: "Roles of CHOP/GADD153 in endoplasmic reticulum stress"Cell Death Differ.. 11. 381-389 (2004)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Oyadomari, S. et al.: "Targeted disruption of the Chop gene delays endoplasmic reticulum stress-mediated diabetes"J.Clin.Invest.. 109. 525-532 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Gotoh, T. et al.: "Nitric oxide-induced apoptosis in RAW 264.7 macrophages is mediated by endoplasmic reticulum stress pathway involving ATF6 and CHOP"J.Biol.Chem.. 277. 12343-12350 (2002)

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  • [文献書誌] Oyadomari, S. et al.: "Endoplasmic reticulum stress-mediated apoptosis in pancreatic β-cells"Apoptosis. 7(Invited review). 335-345 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Koga, T. et al.: "Coinduction of nitric oxide synthase and arginine metabolic enzymes in endotoxin-induced uveitis rats"Exp.Eye Res.. 75. 659-667 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Koga, T. et al.: "Induction of citrulline-nitric oxide (NO) cycle enzymes and NO production in immunostimulated rat RPE-J cells"Exp.Eye Res.. 76. 15-21 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Endo, M. et al.: "Induction of arginase I and II in bleomycin-induced fibrosis of mouse lung"Am.J.Physiol.. L313-L321 (2003)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Gotoh, T. et al.: "Hsp70-DnaJ chaperone pair prevents nitric oxide-and CHOP-induced apoptosis by translocation of Bax to mitochondria"Cell Death Differ.. 11. 390-402 (2004)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tajiri, S. et al.: "Ischemia-induced neuronal cell death is mediated by the endoplasmic reticulum stress pathway involving CHOP"Cell Death Differ.. 11. 403-415 (2004)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Oyadomari, S., Mori, M.: "Cell Death Differ 11, 403-415 (2004) Roles of CHOP/GADD153 in endoplasmic reticulum stress"Cell Death Differ.. 11(Invited review). 381-389 (2004)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mori, M.: "Arginases, Wiley Encyclopedia of Molecular Medicine, Vol. 5"John Wiley & Sons. 247-250 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Koga, T. et al.: "Induction of citrulline-nitric oxide (NO) cycle enzymes and NO production in immunostimulated rat RPE-J cells"Exp.Eye Res.. 76. 15-21 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Terada, K. et al.: "Expression of Tom34 splicing isoforms in mouse testis and knockout of Tom34 in mice"J.Biochem.. 133. 625-631 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Endo, M. et al.: "Induction of arginase I and II in bleomycin-induced fibrosis of mouse lung"Am.J.Physiol.. L313-L321 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Yano, M. et al.: "AIP is a mitochondrial import mediator that binds to both import receptor Tom20 and preproteins"J.Cell Biol.. 163. 45-46 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Gotoh, T. et al.: "Hsp70-DnaJ chaperone pair prevents nitric oxide- and CHOP-induced apoptosis by translocation of Bax to mitochondria"Cell Death Differ.. (in press). (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Tajiri, S. et al.: "Ischemia-induced neuronal cell death is mediated by the endoplasmic reticulum stress pathway involving CHOP"Cell Death Differ.. (in press). (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Oyadomari, S. et al.: "Targeted disruption of the Chop gene delays endoplasmic reticulum stress-mediated diabetes"J.Clin. Invest.. 109. 525-532 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Gotoh, T. et al.: "Nitric oxide-induced apoptosis in RAW 264.7 macrophages is mediated by endoplasmic reticulum stress pathway involving ATF6 and CHOP"J.Biol.Chem.. 277. 12343-12350 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Abdul, K.Md.et al.: "Characterization and functional analysis of a heart-enriched DnaJ/Hsp40 homolog dj4/DjA4"Cell Stress Chaperones. 7. 156-166 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Inoue, Y. et al.: "Defective ureagenesis in mice carrying a liver-specific disruption of hepatocyte nuclear factor 4α(HNF4α). HNF4α regulates ornithine transcarbamylase in vivo"J.Biol.Chem.. 277. 25257-25265 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Johnston, A.J. et al.: "Insertion and assembly of human Tom7 into the preprotein translocase complex of the outer mitochondrial membrane"J.Biol.Chem.. 277. 42197-42204 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Terada, K. et al.: "Expression of Tom34 splicing isoforms in mouse testis and knockout of Tom34 in mice"J.Biochem.. (in press). (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Mori, M.: "Arginases, in "Wiley Encyclopedia of Molecular Medicine" Vol. 5"John Wiley & Sons. 4 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書

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公開日: 2002-04-01   更新日: 2016-04-21  

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