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遺伝子改変動物を用いた糖尿病性合併症の成因の研究と遺伝子治療の試み

研究課題

研究課題/領域番号 14370073
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 実験病理学
研究機関弘前大学

研究代表者

八木橋 操六  弘前大学, 医学部, 教授 (40111231)

研究分担者 和田 龍一  弘前大学, 医学部, 助教授 (20260408)
水上 浩哉  弘前大学, 医学部, 助手 (00374819)
馬場 正之  弘前大学, 医学部, 助教授 (90106849)
山岸 晋一朗  弘前大学, 医学部, 講師 (80301026)
八木橋 法登  弘前大学, 医学部, 講師 (10250622)
黒滝 日出一  弘前大学, 医学部, 助教授 (40215108)
研究期間 (年度) 2002 – 2005
研究課題ステータス 完了 (2005年度)
配分額 *注記
13,900千円 (直接経費: 13,900千円)
2005年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2004年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
2003年度: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
2002年度: 8,100千円 (直接経費: 8,100千円)
キーワードポリオール代謝 / アルドース還元酵素 / グリケーション / AGE / RAGE / 糖尿病 / 末梢神経障害 / 標的治療 / 合併症 / 遺伝子改変動物 / 細胞傷害機構 / 血管障害 / ニューロパチー
研究概要

糖尿病合併症の成因を明確にし、有効な標的治療の道を探索する目的から、ポリオール代謝の律速酵素であるアルドース還元酵素(AR)を高発現するトランスジェニックマウス(Tg)、発現しないノックアウトマウス(KO)を用い、一方ではAGE受容体のRAGEを血管内皮に過剰発現するトランスジェニックマウス(RAGE-Tg)を用いて、糖尿病での血管、神経変化について検討した。まず、AR-Tgを糖尿病にすることにより、血管組織では細胞内シグナル異常としてProtein Kinase C(PKC)活性亢進が起こり、その結果血管機能異常が起こることが示された。このPKC活性亢進はPKCβ蛋白の膜での活性化によるものであった。これに対し、末梢神経組織では、PKC活性は逆に低下し、同時に神経細胞膜でのPKCα蛋白の発現低下によるものであった。また、神経ではPKC変化と連動し、Na, K-ATPase活性低下や神経節でのCGRPやSubstanceP発現減少を伴い、糖尿病でみられる神経障害の状態を模した。一方、AR-KOでは中等度の糖尿病状態ではこれらの変化はみられず、AR発現が糖尿病での合併症病変発現に中枢的役割をもつことが示された。特異的AR阻害薬を糖尿病AR-Tgに投与することにより合併症病変は予防され、標的治療が可能であることが示された。しかしながら、高度の高血糖ではAR-KOにおいても神経・血管異常がみられ、他の系の作動も合併症に関与することが明らかとなった。そこで、RAGE-Tgを糖尿病にし、対照と比較検討した結果、やはり高度の高血糖状態で血管機能異常が惹起され、さらに神経機能異常を加重して障害することが明らかとなった。これらの結果から、糖尿病での高血糖からポリオール代謝やグリケーションそれぞれがそれぞれ、独立して関与しており、高度の高血糖では複数の標的治療が必要となることが示された。

報告書

(5件)
  • 2005 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2004 実績報告書
  • 2003 実績報告書
  • 2002 実績報告書
  • 研究成果

    (36件)

すべて 2006 2005 2004 2003 その他

すべて 雑誌論文 (21件) 図書 (1件) 文献書誌 (14件)

  • [雑誌論文] Prolonged ischemic conduction failure after reperfusion in diabetic nerve.2006

    • 著者名/発表者名
      Baba M, Nukdada H, McMorran D, Takahashi K, Wada R, Yagihashi S.
    • 雑誌名

      Muscle Nerve 33・3

      ページ: 350-355

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Prolonged ischemic conduction failure after reperfusion in diabetic nerve.2006

    • 著者名/発表者名
      Baba M, Nukada H, McMorran D, Takahashi K, Wada R, Yagihashi S
    • 雑誌名

      Muscle Nerve 33

      ページ: 350-355

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Role of advanced glycation endproducts and their receptors in development of diabetic neuropathy.2005

    • 著者名/発表者名
      Wada R, Yagihashi S.
    • 雑誌名

      Ann NY Acad Sci 1043

      ページ: 598-604

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Role of advanced glycation endproducts and their receptors in development of diabetic neuropathy.2005

    • 著者名/発表者名
      Wada R, Yagihashi S
    • 雑誌名

      Ann NY Acad Sci 1043

      ページ: 598-604

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Prolonged ischemic conduction failure after reperfusion in diabetic nerve.2005

    • 著者名/発表者名
      Baba M, Yagihashi S, et al.
    • 雑誌名

      Muscle Nerve 33(3)

      ページ: 350-355

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Role of advanced glycation end products and their receptors in development of diabetic neuropathy.2005

    • 著者名/発表者名
      Wada R, Yagihashi S.
    • 雑誌名

      Ann N Y Acad Sci 1043

      ページ: 598-604

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Transgenic expression of BACH1 transcription factor results in megakaryocytic impairment.2005

    • 著者名/発表者名
      Toki T, Yagihashi S, et al.
    • 雑誌名

      Blood 105(8)

      ページ: 3100-3108

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Effects of polyol pathway hyperactivity on protein kinase C activity, nociceptive peptide expression, and neuronal structure in dorsal root ganglia in diabetic mice.2004

    • 著者名/発表者名
      Uehara K, Yamagishi S, Chin S, Yagihashi S.
    • 雑誌名

      Diabetes 53・12

      ページ: 3239-3247

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Peripheral nerve endoneurial microangiopathy and necrosis in rats with insulinoma.2004

    • 著者名/発表者名
      Sugimoto K, Shoji M, Yasujima M, Suda T, Yagihashi S.
    • 雑誌名

      Acta Neuropathol 108・6(Berl)

      ページ: 503-514

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Reduced cell replication and induction of apoptosis by advanced glycation end products in rat Schwann cells.2004

    • 著者名/発表者名
      Sekido H, Suzuki T, Jomori T, Takeuchi M, Yabe-Nishimura C, Yagihashi S.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun 320・1

      ページ: 214-248

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Effects of polyol pathway hyperactivity on protein kinase C activity, nociceptive peptide expression, and neuronal structure in dorsal root ganglia in diabetic mice.2004

    • 著者名/発表者名
      Uehara K, Yamagishi S, Otsuki S, Chin S, Yagihashi S
    • 雑誌名

      Diabetes 53

      ページ: 3239-3247

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Peripheral nerve endoneurial microangiopathy and necrosis in rats with insulinoma.2004

    • 著者名/発表者名
      Sugimoto K, Shoji M, Yasujima M, Suda T, Yagihashi S
    • 雑誌名

      Acta Neuropathol (Berl) 108

      ページ: 503-514

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Reduced cell replication and induction of apoptosis by advanced glycation end products in rat Schwann cells.2004

    • 著者名/発表者名
      Sekido H, Suzuki T, Jomori T, Takeuchi M, Yabe-Nishimura C, Yagihashi S
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun 320

      ページ: 214-248

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Effects of polyol pathway hyperactivity on protein kinase C activity, nociceptive peptide expression, and neuronal structure in dorsal root ganglia in diabetic mice.2004

    • 著者名/発表者名
      Uehara K
    • 雑誌名

      Diabetes 53・12

      ページ: 3239-3247

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Peripheral nerve endoneurial microangiopathy and necrosis in rats with insulinoma.2004

    • 著者名/発表者名
      Sugimoto K
    • 雑誌名

      Acta Neuropathol(Berl) 108・6

      ページ: 503-514

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Reduced cell replication and induction of apoptosis by advanced glycation end products in rat Schwann cells2004

    • 著者名/発表者名
      Sekido H
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun 320・1

      ページ: 241-248

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Promoter methylation and protein expression of the E-cadherin gene in the clinicopathologic assessment of adenoid cystic carcinoma2004

    • 著者名/発表者名
      Maruya S
    • 雑誌名

      Mod Pathol 17・6

      ページ: 637-645

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Nitric oxide generation and poly(ADP ribose) polymerase activation precede beta-cell death in rats with a single high-dose injection of streptozotocin2004

    • 著者名/発表者名
      Wada R
    • 雑誌名

      Virchows Arch 444・4

      ページ: 375-382

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Expression of retinoic acid-inducible gene-I in vascular smooth muscle cells stimulated with interferon-gamma2004

    • 著者名/発表者名
      Imaizumi T
    • 雑誌名

      Life Sci. 75・10

      ページ: 1171-1180

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Differential influence of increased polyol pathway on protein kinase C expressions between endoneurial and epineurial tissues in diabetic mice.2003

    • 著者名/発表者名
      Yamagishi S, Uehara K, Otsuki S, Yagihashi S.
    • 雑誌名

      J Neurochem 87・2

      ページ: 497-507

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Differential influence of increased polyol pathway on protein kinase C expressions between endoneurial and epineurial tissues in diabetic mice.2003

    • 著者名/発表者名
      Yamagishi S, Uehara K, Otsuki S, Yagihashi S:
    • 雑誌名

      J Neurochem 87

      ページ: 497-507

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [図書] 臨床医のための糖尿病病理2004

    • 著者名/発表者名
      八木橋 操六
    • 総ページ数
      241
    • 出版者
      診断と治療社
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [文献書誌] Shin-Ichiro Yamagishi: "Differential influence of increased polyol pathway on protein kinase C expressions between endoneurial and epineurial tissues in diabetic mice"J Neurochem. 87(2). 493-507 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Sinichiro Maruya: "Expression of p16 protein and hypermethylation status of its promoter gene in adenoid cystic carcinoma of the head and neck"ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec. 65(1). 26-32 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Soroku Yagihashi: "Diabetic microangiopathy : pathology and current understanding of its pathogenesis"Verh Dtsch Ges Pathol. 81(1). 91-100 (2002)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Ryuichi Wada: "Intracytoplasmic immunoglobulin crystals in follicular lymphoma"Human Pathology. 33(11). 1141-1144 (2002)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 八木橋 操六: "糖尿病性神経障害の病理-ここ10年間の新知見を中心に-"日本臨床. 60(Suppl10). 204-208 (2002)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Yoshirou Kitahara: "Decreased blood glucose excursion by nateglinide ameliorated neuropathic changes in Goto-Kakizaki rats, an animal model of non-obese type 2 diabetes"Metabolism. 51(11). 1452-1457 (2002)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 八木橋 操六: "糖尿病合併症-どう対処するか-"岩本安彦(中外医学社). 370 (2002)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Soroku Yagihashi: "Diabetic microangiopathy : Pathology and current understanding of its pathogenesis"Verh Dtsch Ges Pathol. 86(1). 91-100 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] 八木橋 操六: "糖尿病性神経障害の病理ーここ10年間の新知見を中心にー"日本臨床. 60(suppl 10). 204-208 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Ruichi Wada: "Intracytoplasmic immunoglobulin crystals in follicular lymphoma"Human Pathology. 33(11). 1141-1144 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Yoshirou Kitahara: "Decreased blood glucose excursion by nateglinide ameliorated neuropathic changes in Goto-Kakizaki rats an animal model of non-obese type 2 diabetes"Metabolism. 51(11). 1452-1457 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Takashi Imaizumi: "Interferon-gamma stimulates the expression of galectin-9 in cultured human endothelial cells"J Leukoc Biol. 72(3). 486-491 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Hiroyasu Sakuraba: "Reduced beta-cell mass and expression of oxidative stress-related DNA damage in the islet of Japanese Type II diabetic patients"Diabetologia. 45(1). 85-96 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] 八木橋操六: "糖尿病合併症ーどう対処するかー"岩本安彦(中外医学社). 370 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書

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公開日: 2002-04-01   更新日: 2016-04-21  

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