ボルナ病ウイルスの脳内局在部位と中枢神経系病態の多様性に関する研究

• 研究課題/領域番号: 14370102
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ウイルス学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 生田 和良 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (60127181)
• 研究分担者: 朝長 啓造 大阪大学, 微生物病研究所, 助教授 (10301920) ; 辻 祥太郎 大阪大学, 微生物病研究所, 助手 (30285192) ; 谷山 弘行 酪農学園大学, 獣医学部, 教授 (90133800) ; 小野 悦郎 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 助教授 (00160903) ; 小林 剛 大阪大学, 微生物病研究所, 助手 (90324847)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 13,400千円 (直接経費: 13,400千円); 2004年度: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円); 2003年度: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2002年度: 7,000千円 (直接経費: 7,000千円)
• キーワード: ボルナ病ウイルス / 中枢神経系疾患 / トランスジェニックマウス / 持続感染 / 精神疾患 / ストレス / HMGB1 / リン酸化蛋白質 / 神経変性疾患 / パーキンソン病 / アルツハイマー病 / 運動器障害 / 熱ショック蛋白質 / RAGE / リン酸蛋白質 / 加齢 / 神経網

研究概要

ボルナ病ウイルス(BDV)は向神経性のマイナス鎖一本鎖のRNAウイルスで、ウマやヒツジにおいて脳炎を引き起こす。また、ヒトにおいても抗BDV抗体が、特に精神疾患患者において認められる場合があるという疫学的研究結果が報告されており、さらに、このような抗体陽性例の精神疾患患者の剖検脳内にBDVシグナルが検出される例があることが報告されている。本研究では、BDVの病原性のメカニズムを動物レベル、細胞レベルならびに分子レベルで解析し、BDV持続感染による中枢神経系病態の発症機序を明らかにすることを目的としている。神経系の培養細胞を用いた研究から、BDVのp24リン酸化(P)蛋白質と宿主多機能因子であるHMGB1(amphoterin)との相互作用が認められること、この相互作用からHMGB1の機能(神経突起伸長能など)が阻害されること、さらに熱ショックなどのストレスに対する宿主細胞応答能が顕著に低下していることが明らかになった。また、BDV持続感染ラットにおいて、BDVの脳内持続感染状態下でストレス(LPS腹腔内投与)刺激で神経症状が出現すること、さらにBDVP蛋白質が脳内で発現するトランスジェニックマウスを作出したところ、攻撃性の上昇、学習能力の低下が認められることが明らかになった。このトランスジェニックマウス脳内では、神経栄養因子(BDNF)、シナプス数、セロトニンリセプター(5-HTR_<1A>および5-HTR_<1b>)などの低下が認められた。このように、さまざまなモデル系を用いることにより、BDVの脳内持続感染が中枢神経系病態を引き起こすことが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Persistent Borna disease virus infection confers instability of HSP70 mRNA in glial cells during heat stress (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamashita, M. et al.
  • 雑誌名: Journal of Virology 79 ページ: 2033-2041
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Persistent Borna disease virus infection confers instability of HSP70 mRNA in glial cells during heat stress. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamashita, M., Kamitani, W., Yanai, H., Ohtaki, N., Watanabe, Y., Lee, B.J., Tsuji, S., Kobayashi, T., Ikuta, K., Tomonaga, K.
  • 雑誌名: J.Virol. 79-4 ページ: 2033-2041
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Persistent Borna Disease Virus infection confers instability of HSP70 mRNA in glial cells during heat stress (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamashita M. et al.
  • 雑誌名: Journal of Virology 79(4) ページ: 2033-2041
• [雑誌論文] Glial expression of Borna disease virus phosphoprotein induces behavioral and neurological abnormalities in transgenic mice (2003)
  • 著者名/発表者名: Kamitani W. et al.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Science USA 100 ページ: 8969-8974
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Borna disease virus phosphoprotein represses p53-mediated transcriptional activity by interference with HMGB1 (2003)
  • 著者名/発表者名: Zhang, G.Q.et al.
  • 雑誌名: Journal of Virology 77 ページ: 12243-12251
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Experimental vertical transmission of Borna disease virus in the mouse (2003)
  • 著者名/発表者名: Okamoto, M. et al.
  • 雑誌名: Archives of Virology 148 ページ: 1557-1568
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Modulation of Borna disease virus phosphoprotein nuclear localization by the viral protein X encoded in the overlapping open reading frame (2003)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, T. et al.
  • 雑誌名: Journal of Virology 77 ページ: 8099-8107
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Borna disease virus induces acute fatal neurological disorders in neonatal gerbils without virus- and immune-mediated cell destructions (2003)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, M. et al.
  • 雑誌名: Virology 310 ページ: 245-253
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Age- and host-dependent control of Borna disease virus spread in the developing brains of gerbils and rats. (2003)
  • 著者名/発表者名: Lee, B.J.et al.
  • 雑誌名: Microbes and infection 5 ページ: 1195-1204
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Experimental vertical transmission of Borna disease virus in the mouse. (2003)
  • 著者名/発表者名: Okamoto, M., Hagiwara, K., Kamitani, W., Sako, T., Hirayama, K., Kirisawa, R., Tsuji, M., Ishihara, C., Iwai, H., Kobayashi, T., Tomonaga, K., Ikuta, K., Taniyama, H.
  • 雑誌名: Arch.Virol. 148-8 ページ: 1557-1568
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Age- and host-dependent control of Borna disease virus spread in the developing brains of gerbils and rats. (2003)
  • 著者名/発表者名: Lee, B.-J., Watanabe, M., Yamashita, M., Kamitani, W., Kobayashi, T., Ikuta, K., Tomonaga, K.
  • 雑誌名: Microbes Infect. 5 ページ: 1195-1204
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Borna disease virus phosphoprotein represses p53-mediated transcriptional activity by interference with HMGB1. (2003)
  • 著者名/発表者名: Zhang, G., Kobayashi, T., Kamitani, W., Komoto, S., Yamashita, M., Baba, S., Yanai, H., Ikuta, K., Tomonaga, K.
  • 雑誌名: J.Virol. 77-22 ページ: 12243-12251
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Borna disease virus induces acute fatal neurological disorders in neonatal gerbils without virus- and immune-mediated cell destructions. (2003)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, M., Lee, B.-J., Yamashita, M., Kamitani, W., Kobayashi, T., Tomonaga, K., Ikuta, K.
  • 雑誌名: Virology 310-2 ページ: 245-253
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Modulation of Borna disease virus phosphorotein Nuclear localixation by the viral protein X encoded in the overlapping open reading frame. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, T., Zhang, G., Lee, B.-J., Baba, S., Yamashita, M., Kamitani, W., Yanai, H., Tomonaga, K., Ikuta, K.
  • 雑誌名: J.Virol. 77 ページ: 8099-8107
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Glial expression of Borna disease virus phosphoprotein induces behavioral and neurological abnormalities in transgenic mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kamitani, W., Ono, E., Yoshino, S., Kobayashi, T., Taharaguchi, S., Lee, B-J., Yamashita, M., Kobayashi, T., Okamoto, M., Taniyama, H., Tomonaga, K., Ikuta, K.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100-15 ページ: 8969-8974
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Varied persistent life cycles of Borna disease virus in a human oligodendroglioma cell line (2002)
  • 著者名/発表者名: Ibrahim, M.S. et al.
  • 雑誌名: Journal of Virology 76 ページ: 3873-3880
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Borna disease in a heifer in Japan (2002)
  • 著者名/発表者名: Okamoto, M. et al.
  • 雑誌名: Veterinary Record 150 ページ: 16-18
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Borna disease in a dog in Japan (2002)
  • 著者名/発表者名: Okamoto, M. et al.
  • 雑誌名: Journal of Comparative Pathology 126 ページ: 312-317
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Nosological study of Borna disease virus infection in race horses (2002)
  • 著者名/発表者名: Hagiwara, K. et al.
  • 雑誌名: Veterinary Microbiology 84 ページ: 367-374
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Molecular and cellular biology of Borna disease virus infection (2002)
  • 著者名/発表者名: Tomonaga, K. et al.
  • 雑誌名: Microbes and Infection 4 ページ: 491-500
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Borna Disease Virus and Infection in Humans (2002)
  • 著者名/発表者名: Ikuta, K. et al.
  • 雑誌名: Frontiers in Bioscience 7
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Nosological study of Borna disease virus infection in race horses. (2002)
  • 著者名/発表者名: Hagiwara, K., Okamoto, M., Kamitani, W., Takamura, S., Taniyama, H., Tsunoda, N., Tanaka, H., Iwai, H., Ikuta, K.
  • 雑誌名: Vet.Microbiol. 84-4 ページ: 367-374
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Varied persistent life cycles of Borna disease virus in a human oligodendroglioma cell line. (2002)
  • 著者名/発表者名: Ibrahim, M.S., Watanabe, M., Palacios, J.A., Kamitani, W., Komoto, S., Kobayashi, T., Tomonaga, K., Ikuta, K.
  • 雑誌名: J.Virol. 76-8 ページ: 3873-3880
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Borna disease in a heifer in Japan. (2002)
  • 著者名/発表者名: Okamoto, M., Furuoka, H., Hagiwara, K., Kamitani, W., Kirisawa, R., Ikuta, K., Taniyama, H.
  • 雑誌名: Vet.Rec. 150-1 ページ: 16-18
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Borna disease in a dog in Japan. (2002)
  • 著者名/発表者名: Okamoto, M., Kagawa, Y., Hagiwara, K., Kirisawa, R., Kamitani, W., Ikuta, K., Taniyama, H.
  • 雑誌名: J.Comp.Pathol. 126-4 ページ: 312-317
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Borna disease virus and infection in humans. (2002)
  • 著者名/発表者名: Ikuta, K., Ibrahim, M.S., Kobayashi, T., Tomonaga, K.
  • 雑誌名: Front.Biosci. 7
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Molecular and cell biology of Borna disease virus infection. (2002)
  • 著者名/発表者名: Tomonaga, K., Kobayashi, T., Ikuta, K.
  • 雑誌名: Microbes Infect. 4-4 ページ: 491-500
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] Chapter 4. Epidemiology and infection in natural animal hosts. In Borna disease virus : role in neurobehavioral disease (K.M.Carbone (ed.)) (2002)
  • 著者名/発表者名: Ikuta, K. et al.
  • 総ページ数: 37
  • 出版者: ASM Press
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] Epidenmiology and infection of natural animal hosts. In K.M. Carbone (ed.), Borna disease virus; Role in neurobehavioral disease. (2002)
  • 著者名/発表者名: Ikuta, K., Hagiwara, K., Taniyama, H., Nowotny, N
  • 出版者: ASM press
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [産業財産権] HIV等のウイルス感染の有無、又はプリオン感染の有無を近赤外線分光法により検査・判定する方法、及び同方法に使用する装置 (2004)
  • 発明者名: 生田 和良, 作道 章一, 小野寺 節, ツェンコバ・ルミャナ
  • 権利者名: 財団法人新産業創造研究機構, 国立大学法人大阪大学
  • 産業財産権番号: 2004-329249
  • 出願年月日: 2004-11-12
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] HIV等のウイルス感染の有無、又はプリオン感染の有無を近赤外線分光法により検査・判定する方法、及び同方法に使用する装置 (2004)
  • 発明者名: 生田和良, 作道章一, 小野寺節, ツェンコバ・ルミャナ
  • 権利者名: 財団法人新産業創造研究機構, 国立大学法人大阪大学
  • 産業財産権番号: 2004-329249
  • 出願年月日: 2004-11-12
• [文献書誌] Kamitani et al.: "Glial expression of Borna disease virus phosphoprotein induces behavioral and neurological abnormalities in transgenic mice"Proceedings of the National Academy of Science USA. 100. 8969-8974 (2003)
• [文献書誌] Zhang et al.: "Borna disease virus phosphoprotein represses p53-mediated trans criptional activity by interference with HMGB1"Journal of Virology. 77. 12243-12251 (2003)
• [文献書誌] Kobayashi et al.: "Modulation of Borna disease virus phosphorotein Nuclear localixation by the viral protein X encoded in the overlapping open reading frame"Journal of Virology. 77. 8099-8107 (2003)
• [文献書誌] Watanabe et al.: "Borna disease virus induces acute fatal neurological disorders in neonatal gerbils without virus-and immune-mediated cell destructions"Virology. 310. 245-253 (2003)
• [文献書誌] Lee et al.: "Age- and host-dependent control of Borna disease virus spread in the developing brains of gerbils and rats. Microbes Infect."Microbes and infection. 5. 1195-1204 (2003)
• [文献書誌] Watanabe, M., Lee, B.-J., Yamashita, M., Kamitani, W., Kobayashi, T., Tomonaga, K., Ikuta, K.: "Borna Disease Virus Induces Acute Fatal Neurological Disorders in Neonatal Gerbils without Virus-and Immune-Mediated Cell Destructions"Virology. (In press).
• [文献書誌] Okamoto, M., Kamitani, W., Hagiwara, K., Kirisawa, R., Iwai, R., Nakamura, Y., Kobayashi, T., Tomonaga, K., Ikuta, K., Taniyama, H.: "Detection of Borna Disease virus(BDV)in brain and placenta of equine fetuses and mothers positive for serum BDV-antibodies and BDV RNAs in PBMCs"J. Clin. Microbiol. (In press).
• [文献書誌] Ibrahim, M.S., Watanabe, M., Palacios, J.A., Kamitani, W., Komoto, S., Kobayashi, T., Tomonaga, K., Ikuta, K.: "Varied persistent life cycles of Borna disease virus in a human oligodendroglioma cell line"J. Viol.. 76. 3873-3880 (2002)
• [文献書誌] Okamoto, M., Furuoka, H., Hagiwara, K., Kamitani, W., Kirisawa, R., Ikuta, K., Taniyama, H: "Borna disease in a heifer in Japan"Vet. Rec.. 150. 16-18 (2002)
• [文献書誌] Okamoto, M., Kagawa, Y., Kamitani, W., Hagiwara, K., Kirisawa, R., Iwai, H., Ikuta, K., Taniyama, H: "Borna disease in a dog in Japan"J. Comp. Pathol.. 126. 312-317 (2002)
• [文献書誌] Hagiwara, K., Okamoto, M., Kamitani, W., Takamura, S., Taniyama, H., Tsunoda, N., Tanaka, H., Iwai, H., Ikuta, K: "Nosological study of Borna disease virus infection in race horses"Vet. Microbiol. 84. 367-374 (2002)
• [文献書誌] Tomonaga, K., Kobayashi, T., Ikuta, K.: "Molecular and cellular biology of Borna disease virus infection"Microbes and Infect.. 4. 491-500 (2002)
• [文献書誌] Ikuta, K., Ibrahim, M.S., Kobayashi, T., Tomonaga, K.: "Borna Disease Virus and Infection in Humans"Front. Biosci. 7. d470-d495 (2002)
• [文献書誌] Ikuta, K., Hagiwara, K., Taniyama, H., Nobotny, N: "Chapter 4. Epidemiology and infection in natural animal hosts. In Borna disease virus : role in neurobehavioral disease"K. M. Carbone(ed.). ASM Press. 37 (2002)