免疫応答におけるインテグリン接着制御の分子メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 14370112
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 木梨 達雄 京都大学, 医学研究科, 教授 (30202039)
• 研究分担者: 片桐 晃子 京都大学, 医学研究科, 講師 (00322157) ; 前田 明人 京都大学, 医学研究科, 助手 (50298882)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 13,800千円 (直接経費: 13,800千円); 2004年度: 4,000千円 (直接経費: 4,000千円); 2003年度: 4,400千円 (直接経費: 4,400千円); 2002年度: 5,400千円 (直接経費: 5,400千円)
• キーワード: 低分子量G蛋白質 / Rap1 / RAPL / LFA-1 / インテグリン / リンパ球ホーミング / ケモカイン / 細胞極性 / ICAM-1 / inside-outシグナル / 接着分子 / VCAM-1 / VLA-4 / 免疫反応 / アポトーシス

研究概要

低分子量Gタンパク質Rap1はLFA-1の接着性を亢進させる細胞内シグナル伝達分子であり、TCRやケモカインで活性化されることを明らかにしてきた。ケモカインによるRap1の活性化はTリンパ球の活発な遊走、LFA-1やVLA-4を介する血管内皮への接着、血管内皮通過やリンパ球細胞極性を誘導する。さらにRap1のこのような機能を伝達するエフェクター分子RAPLを同定した。RAPLはRap1-GTPに特異的に結合する、分子量約3万のタンパク質である。RAPLは脾臓、リンパ節、胸腺に多く発現し、特にリンパ球、Bリンパ球、樹状細胞に発現している。RAPLはLFA-1の親和性を亢進させるとともに、リンパ球細胞極性を誘導する。ケモカイン刺激するとLFA-1とRAPLは細胞先端に速やかに移行し、両者の局在は良く一致する。RAPLは活性化Rap1の存在でLFA-1と複合体を形成し先端側にLFA-1を集積させ、接着を誘導すると考えられた。RAPL欠損マウスの解析から、ケモカインによるLFA-1/ICAM-1,VLA-4/VCA-1によるリンパ球接着が著しく低下し、細胞極性を持った形態も誘導されない。また2次リンパ組織が低形成になる。これはリンパ球ホーミングが低下していることから起こっていた。さらに胸腺からの成熟胸腺細胞の移出低下、辺縁洞B細胞減少、B細胞成熟不全、樹状細胞の減少と局所リンパ節への遊走低下があり、これらはインテグリン接着低下による細胞遊走や局在異常に基づくと考えられる。したがってRap1-RAPLが生体内において免疫系細胞移動や局在に不可欠の働きをしていることが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Crucial roles of Rap1 effector molecule RAPL in lymphocyte and dendritic cell trafficking (2004)
  • 著者名/発表者名: Katagiri, K.
  • 雑誌名: Nature Immunology 5 ページ: 1045-1051
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] LAD-III, a leukocyte adhesion deficiency syndrome associated with defective Rap1 activation (2004)
  • 著者名/発表者名: Kinashi, T.
  • 雑誌名: Blood 103 ページ: 1033-1036
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Rap1-mediated LFA-1 activation by the T cell antigen receptor is dependent on PLCgamm-1 (2004)
  • 著者名/発表者名: Katagiri, K.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 279 ページ: 11875-11881
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Crucial roles of Rap1 effector molecule RAPL in lymphocyte and dendritic cell trafficking. (2004)
  • 著者名/発表者名: Katagiri, K., Ohnishi, N., Kabashima, K., Iyoda T, Takeda, N., Shinkai, Y., Inaba, K., Kinashi, T.
  • 雑誌名: Nat Immunol 5 ページ: 1045-1051
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Rap1-mediated LFA-1 activation by the T cell antigen receptor is dependent on PLC-γ1. (2004)
  • 著者名/発表者名: Katagiri, K., Shimonaka, K., Kinashi, T.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 11875-11881
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] LAD-III, a leukocyte adhesion deficiency syndrome associated with defective Rap1 activation and impaired stabilization of integrin bonds. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kinashi, T., Aker, M., Sokolovsky-Eisenberg, M., Grabovsky, V., Tanaka, C., Shamri, R., Feigelson, S., Etzioni, A., Alon, R.
  • 雑誌名: Blood 103 ページ: 1033-1036
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Crucial roles of Rap1 effector molecule RAPL in Lymphocyte and dendritic cell trafficking (2004)
  • 著者名/発表者名: Katagiri, K.
  • 雑誌名: Nature Immunology 5 ページ: 1045-1051
• [雑誌論文] Regulation of lymphocyte adhesion and migration by the small GTPase Rap1 and its effector molecule, RAPL (2004)
  • 著者名/発表者名: Kinashi, T
  • 雑誌名: Immunology Letter 93 ページ: 1-5
• [雑誌論文] Rap1-mediated LFA-1 activation by the T cell antigen receptor is dependent on PLCγ-1 (2004)
  • 著者名/発表者名: Katagiri, K.
  • 雑誌名: J.Biological Chemistry 279 ページ: 11875-11881
• [雑誌論文] Aquaporin-2 trafficking is regulated by PDZ-domain-containing protein SPA-1. (2004)
  • 著者名/発表者名: Noda, Y.
  • 雑誌名: FEBS Letter 568 ページ: 139-145
• [雑誌論文] RAPL, a Rap1-binding molecule that mediates Rap1-induced adhesion through spatial regulation of LFA-1 (2003)
  • 著者名/発表者名: Katagiri, K.
  • 雑誌名: Nature Immunology 4 ページ: 741-748
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The critical cytoplasmic regions of αLβ2 integrin in Rap1-induced adhesion and migration (2003)
  • 著者名/発表者名: Tohyama, Y.
  • 雑誌名: Molecular Biology of the Cell 14 ページ: 2570-2582
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Rap1 translates chemokine signals to integrin activation, cell polarization, and motility across vascular endothelium under flow. (2003)
  • 著者名/発表者名: Shimonaka, M.
  • 雑誌名: Journal of Cell Biology 161 ページ: 417-427
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] RAPL, a Rap1-binding molecule that mediates Rap1-induced adhesion through spatial regulation of LFA-1. (2003)
  • 著者名/発表者名: Katagiri, K., Maeda, A., Shimonaka, M., Kinashi, T.
  • 雑誌名: Nat.Immunol. 4 ページ: 741-748
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The critical cytoplasmic regions of the αL/β2 integrin in Rap1-induced adhesion and migration. (2003)
  • 著者名/発表者名: Tohyama, Y., Katagiri, K., Pardi, R., Lu, C., Springer, T.A., Kinashi, T.
  • 雑誌名: Mol.Biol.Cell. 14 ページ: 2570-2582
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Rap1 translates chemokine signals to integrin activation, cell polarization, and motility across vascular endothelium under flow. (2003)
  • 著者名/発表者名: Shimonaka, M., K.Katagiri, T.Nakayama, N.Fujita, T.Tsuruo, O.Yoshie, T.Kinashi
  • 雑誌名: J.Cell Biol. 161 ページ: 417-427
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] 免疫2005 Rap1エフェクター分子RAPLによる免疫細胞の動態制御(岸本忠三編) (2004)
  • 著者名/発表者名: 木梨 達雄(分担)
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 中山書店
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Katagiri, K., et al.: "Rap1-mediated LFA-1 activation by the T cell antigen receptor is dependent on PLC-γ1"J.Biological Chemistry. (in press).
• [文献書誌] Kinashi, T., et al.: "LAD-III, a leukocyte adhesion deficiency syndrome associated with defective Rap1 activation and impaired stabilization"Blood. 103. 1033-1036 (2004)
• [文献書誌] Katagiri, K., et al.: "RAPL, a Rap1-binding molecule that mediates Rap1-induced adhesion through spatial regulation of LFA-1"Nature Immunology. 4. 741-748 (2003)
• [文献書誌] Tohyama, Y.: "The critical cytoplasmic regions of the αL/β2 integrin in Rap1-induced adhesion and migration"Molecular Biology of the Cell. 14. 2580-2582 (2003)
• [文献書誌] Shimonaka, M.: "Rap1 translates chemokine signals to integrin activation, cell polarization, and motility across vascular endothelium under flow"J.Cell Biology. 161. 417-427 (2003)
• [文献書誌] Katagiri, K.: "Rap1 functions as a key regulator of T-cell and antigen-presenting cellinteractions and modulates T-cell response"Molecular and Cellular Biology. 22. 1001-1015 (2002)
• [文献書誌] Tohyama, Y.: "The critical cytoplasmic regions of the αL/β2 integrin in Rap1-induced adhesion and migration"Molecular Biology of the Cell. (in press).
• [文献書誌] Shimonaka, M.: "Rap1 translates chemokine signals to integnin activation, cell polarization, and motility across vascular endothelium under flow"Journal of Cell Biology. (in press).