| 研究課題/領域番号 |
14370121
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
衛生学
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
那須 民江 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (10020794)
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| 研究分担者 |
市原 学 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (90252238)
青山 俊文 信州大学, 大学院・医学研究科, 教授 (50231105)
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| 研究期間 (年度) |
2002 – 2004
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| 研究課題ステータス |
完了 (2004年度)
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| 配分額 *注記 |
11,700千円 (直接経費: 11,700千円)
2004年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
2003年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
2002年度: 7,200千円 (直接経費: 7,200千円)
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| キーワード | PPARalpha / AhR / 2,4-ジクロロフェキノキシ酢酸 / ペンタクロロフェノル / 甲状腺 / 生殖器障害 / テストステロン / ノックアウトマウス / ペンタクロロフェノール / 芳香族炭化水素受容体 / ノックアウト / マウス / グルクロン酸抱合酵素 / constitutive androstane receptor / トランスサイレチン / 2,4-ジクロロフェノキシ酢酸 / ライディッヒ細胞 / コレステロール合成 / プロゲステロン / 培養細胞 / PPARα / 2,4-dichlorophenoxyacetic acid / コレステロール / テストステロン合成系 / コレステロールde novo合成 / セルトリ細胞 |
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| 研究概要 |
2,4-dichlorophenoxyacetic acid(2,4-D)を投与したmale miceにおいて、(1)serum and testicular testosterone levelsの低下(2)精細管上皮組織の障害(3)Sertoli cellsの空胞化が生じることが発見された。peroxisome proliferator-activated receptor α(PPARα)knockout miceではtestosterone levelの更なる低下は認められず、これらの病理的変化は軽微であった。よって、これらの変化は主にPPARαのactivationを介して生じるものと判断された。これらの現象の機構解明のため、Leydig cellsにおけるcholesterol量の変化および(a)cholesterolの取り込み(b)cholesterol de novo synthesis,そして(c)testosterone synthesisに関わる主なproteinsの発現について解析した。2,4-D投与により、testosteron合成能力それ自体はあまり変化しないが、precursorであるchoelsterol量の減少がtestosterone合成量の低下を生じ、そのことがseminiferous epithelimやSerotoli cellにおける病理的変化の主な原因のひとつであると判断された。野生型および芳香族炭化水素所様態(AhR)ノックアウトマウスを用いて、ペンタクロロフェノール(PCP)による甲状腺ホルモン(T4)の低下のメカニズムを解析した。野生型マウスにおいてAhR-mRNAはPCPにより増加したが、ノックアウトマウスでは増加は認められず、PCPがAhRに配位することが明らかとなった。PCPは野生型マウス肝のUGT-グルクロン酸抱合酵素(UGT)1A1と,1A6のmRNAを増大させた。さらにUGT1A1の基質として、ビリルビンを、1A6の基質として1-ナフトールを用いて酵素活性を測定したところ、1-ナフトールの活性はPCP投与により増大していることが判明した。AhRノックアウトマウスではmRNAでも酵素活性でも野生型マウスのような現象は観察されなかった。これらの結果から、PCPはAhRを介してUGT1A6を誘導することが明らかとなった。予想に反して、PCPは全遺伝子型マウス(野生型、AhRノックアウトマウス)においてT4を減少させた。PCPの甲状腺への作用にAhRが関与していないことが判明した。
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