食品成分を用いた癌の「遺伝子調節化学予防法」の開発に向けての基礎的研究

• 研究課題/領域番号: 14370126
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 衛生学
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 酒井 敏行 京都府立医科大学, 医学研究科, 教授 (20186993)
• 研究分担者: 曽和 義広 京都府立医科大学, 医学研究科, 講師 (70315935) ; 松崎 洋一郎 京都府立医科大学, 医学研究科, 助手 (70282522) ; 吉田 達士 (吉田 達土) 京都府立医科大学, 医学研究科, 助手 (80315936) ; 神山 順 明治鍼灸大学, 鍼灸学部, 講師 (20257538)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 14,500千円 (直接経費: 14,500千円); 2004年度: 5,700千円 (直接経費: 5,700千円); 2003年度: 5,700千円 (直接経費: 5,700千円); 2002年度: 3,100千円 (直接経費: 3,100千円)
• キーワード: 酪酸 / p18 / p19 / DR5 / TRAIL / インドール-3-カービノール / TPA / p15 / ルテオリン / gadd45 / ゲニステイン / ケルセチン / p53 / RB / p21 / WAF1

研究概要

食物繊維の代謝産物である酪酸やトリコスタチンAは、ヒストン脱アセチル化(HDAC)阻害剤として知られているが、p16ファミリーのp18、p19遺伝子を活性化することにより細胞増殖(癌化)の抑制を起こすことを明らかにした。また、p53下流遺伝子のDR5の発現を誘導することを見い出した。DR5のリガンドであるTRAILと酪酸の併用は相乗的に癌細胞にアポトーシスを誘導した。しかしながら、この併用は正常血球細胞に対してはほとんどアポトーシスを誘導せず、癌細胞特異的に殺細胞効果を持つ可能性を示した。HDAC阻害剤は、骨髄細胞の増殖を抑制することなく、癌細胞に特異的に作用することが示され、現在、安全な「癌の化学予防剤」としても注目されている。
また、ブロッコリーやカリフラワーなどのアブラナ科の野菜に含まれる成分であるインドール-3-カービノールが、p15遺伝子をプロモーターを介して活性化することを見い出した。ブロッコリーやカリフラワーなどの野菜の摂取は、疫学的研究によって、多くの癌のリスクを下げることが明らかとなっている。我々の結果は、これらの野菜のがん予防効果にp15の活性化が関与している可能性を示唆している。
さらに、環境発癌因子であり、代表的な発癌プロモーターであるTPAがp18遺伝子の発現を抑制し、ヒト癌細胞の増殖を促進することを明らかにした。このTPAの作用は、プロテインキナーゼCの活性化を介する。さらに興味深いことに、抗発癌プロモーター物質で、食品中に含まれるクルタミンやゲニステインによって、そのTPAによる作用が阻害されることが判明した。この結果は、TPAを始めとする発癌プロモーターを用いた動物発癌実験系が、ヒト発癌において中心的役割を果たすRB遺伝子の失活に至る経路と関連があることを示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] Apigenin induces cell cycle arrest and p21/WAF1 expression in a p53-independent pathway. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takagaki, N. et al.
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 25 ページ: 185-189
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Apigenin induces cell cycle arrest and p21/WAF1 expression in a p53-independent pathway. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takagaki, N., Sowa, Y., Oki, T., Nakanishi, R., Yogosawa, S., Sakai, T.
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 26 ページ: 185-189
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Genistein induces gadd45 gene and G2/M cell cycle arrest in the DU145 human prostate cancer cell line. (2004)
  • 著者名/発表者名: Oki, T.et al.
  • 雑誌名: FEBS Letters 577 ページ: 55-59
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Indole-3-carbinol (I3C) activates the cyclin-dependent kinase inhibitor p15^<INK4b> gene. (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki, Y. et al.
  • 雑誌名: FEBS Letters 576 ページ: 137-140
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Trichostatin A activates p18^<INK4c> gene : Differential activation and cooperation with p19^<INK4d> gene. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yokota, T. et al.
  • 雑誌名: FEBS Letters 574 ページ: 171-175
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Histone deacetylase inhibitors upregulate death receptor 5/TRAIL-R2 and sensitize apoptosis induced by TRAIL/APO2-L in human malignant tumor cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakata, S. et al.
  • 雑誌名: Oncogene 23 ページ: 6261-6271
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Activation of protein kinase C promotes human cancer cell growth through downregulation of p18^<INK4c>. (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki, Y. et al.
  • 雑誌名: Oncogene 23 ページ: 5409-5414
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Histone deacetylase inhibitors activate INK4d gene through Sp1 site in its promoter. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yokota, T. et al.
  • 雑誌名: Oncogene 23 ページ: 5340-5349
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Activation of protein kinase C promotes human cancer cell growth through downregulation of p18^<INK4c>. (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki, Y., Takaoka, Y., Hitomi, T., Nishino, H., Sakai, T.
  • 雑誌名: Oncogene 23 ページ: 5409-5414
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Histone deacetylase inhibitors activate p19^<INK4d> gene through Sp1 site in its promoter. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yokota, T., Matsuzaki, Y., Miyazawa, K., Zindy, F., Roussel, M., Sakai, T.
  • 雑誌名: Oncogene 23 ページ: 5340-5349
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Histone deacetylase inhibitors upregulate death receptor 5/TRAIL-R2 and sensitize apoptosis induced by TRAIL/APO2-L in human malignant tumor cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakata, S., Yoshida, T., Horinaka, M., Shiraishi, T., Wakada, M., Sakai, T.
  • 雑誌名: Oncogene 23 ページ: 6261-6271
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Trichostatin A activates p18^<INK4c> gene : Differential activation and cooperation with p19^<INK4d> gene. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yokota, T., Matsuzaki, Y., Sakai, T.
  • 雑誌名: FEBS Letters 574 ページ: 171-175
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Indole-3-carbinol(I3C) activates the cyclin-dependent kinase inhibitor p15^<INK4b> gene. (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki, Y., Koyama, M., Hitomi, T., Kawanaka, M., Sakai, T.
  • 雑誌名: FEBS Letters 576 ページ: 137-140
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Genistein induces gadd45 gene and G2/M cell cycle arrest in the DU145 human prostate cancer cell line. (2004)
  • 著者名/発表者名: Oki, T., Sowa, Y., Hirose, T., Takagaki, N., Horinaka, M., Nakanishi, R., Yasuda, C., Yoshida, T., Kanazawa, M., Satomi, Y., Nishino, H., Miki, T., Sakai, T.
  • 雑誌名: FEBS Letters 577 ページ: 55-59
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Histone deacetylase inhibitors upregulate death receptor 5/TRAIL-RZ and sensitize apoptosis induced by TRAIL/APOZ-L in human malignant tumor cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakata, S. et al.
  • 雑誌名: Oncogene 23 ページ: 6261-6271
• [雑誌論文] p15^<INK4b> in HDAC inhibitor-induced growth arrest. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hitomi, T. et al.
  • 雑誌名: FEBS Letters 554 ページ: 347-350
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 15-deoxy-Δ^<12,14>-prostaglandin J_2 induces apoptosis through activation of the CHOP gene in HeLa cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Saito, S. et al.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 311 ページ: 17-23
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] DNA damage induces transcriptional activation of p73 by removing C-EBPα repression on E2F1. (2003)
  • 著者名/発表者名: Marabese, M. et al.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 31 ページ: 6624-6632
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] p53-independent induction of Gadd45 by histone deacetylase inhibitor : co-ordinate regulation by transcription factors Oct-1 and NF-Y. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hirose, T. et al.
  • 雑誌名: Oncogene 22 ページ: 7762-7773
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Regulation of the growth arrest and DNA damage-inducible gene 45 (GADD45) by peroxisome proliferator-activated receptor gamma in vascular smooth muscle cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Bruemmer, D. et al.
  • 雑誌名: Circulation Research 93 ページ: 38-47
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Isoliquiritigenin inhibits the growth of prostate cancer. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa, M. et al.
  • 雑誌名: European Urology 43 ページ: 580-586
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Isoliquiritigenin inhibits the growth of prostate cancer. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa, M., Satomi, Y., Mizutani, Y., Ukimura, O., Kawauchi, A., Sakai, T., Baba, M., Okuyama, T., Nishino, H., Miki, T.
  • 雑誌名: European Urology 43 ページ: 580-586
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Regulation of the growth arrest and DNA damage-inducible gene 45(GADD45) by peroxisome proliferator-activated receptor gamma in vascular smooth muscle cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Bruemmer, D., Yin, F., Liu, J., Berger, J.P., Sakai, T., Blaschke, F., Fleck, E., Van Herle, A.J., Forman, B.M., Law, R.E.
  • 雑誌名: Circulation Research 93 ページ: 38-47
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] p53-independent induction of Gadd45 by histone deacetylase inhibitor : coordinate regulation by transcription factors Oct-1 and NF-Y. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hirose, T., Sowa, Y., Takahashi, S., Saito, S., Yasuda, C., Shindo, N., Furuichi, K., Sakai, T.
  • 雑誌名: Oncogene 22 ページ: 7762-7773
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] DNA damage induces transcriptional activation of p73 by removing C-EBPα repression on E2F1. (2003)
  • 著者名/発表者名: Marabese, M., Vikhankaya, F., Rainelli, C., Sakai, T., Broggini, M.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 31 ページ: 6624-6632
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] 15-deoxy-Δ^<12,14>-prostaglandin J_2 induces apoptosis through activation of the CHOP gene in HeLa cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Saito, S., Takahashi, S., Takagaki, N., Hirose, T., Sakai, T.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 311 ページ: 17-23
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] p15^<INK4b> in HDAC inhibitor-induced growth arrest. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hitomi, T., Matsuzaki, Y., Yokota, T., Takaoka, Y., Sakai, T.
  • 雑誌名: FEBS Letters 554 ページ: 347-350
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] E7 proteins from oncogenic human papillomavirus types transactivate p73 : role in cervical intraepithelial neoplasia. (2002)
  • 著者名/発表者名: Brooks, L.A. et al.
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 86 ページ: 263-268
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Molecular cloning and characterization of the human p19^<INK4d> gene promoter. (2002)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki, Y. et al.
  • 雑誌名: FEBS Letters 517 ページ: 272-276
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The characterization of the human Siah-1 promoter. (2002)
  • 著者名/発表者名: Maeda, A. et al.
  • 雑誌名: FEBS Letters 512 ページ: 223-226
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Quercetin enhances tumorigenicity induced by N-Ethyl-N'-Nitro-N-Nitrosoguanidine in the duodenum of mice. (2002)
  • 著者名/発表者名: Matsukawa, Y. et al.
  • 雑誌名: Environmental Health and Preventive Medicine 6 ページ: 235-239
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Quercetin enhances tumorigenicity induced by N-Ethyl-N'-Nitro-N-Nitrosoguanidine in the duodenum of mice. (2002)
  • 著者名/発表者名: Matsukawa, Y., Nishino, H., Yoshida, M., Sugihara, H., Katsura, K., Takamatsu, T., Okuzumi, J., Matsumoto, K., Sato-Nishimori, F., Sakai, T.
  • 雑誌名: Environmental Health and Preventive Medicine 6 ページ: 235-239
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The characterization of the human Siah-1 promoter. (2002)
  • 著者名/発表者名: Maeda, A., Yoshida, T., Kusuzaki, K., Sakai, T.
  • 雑誌名: FEBS Letters 512 ページ: 223-226
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Molecular cloning and characterization of the human p19^<INK4d> gene promoter. (2002)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki, Y., Miyazawa, K., Yokota, T., Hitomi, T., Yamagishi, H., Sakai, T.
  • 雑誌名: FEBS Letters 517 ページ: 272-276
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] E7 proteins from oncogenic human papillomavirus types transactivate p73 : role in cervical intraepithelial neoplasia. (2002)
  • 著者名/発表者名: Brooks, L.A., Sullivan, A., O'Nions, J., Bell, A., Dunne, B., Tidy, J.A., Evans, D.J., Osin, P., Vousden, K.H., Gusterson, B., Farrell, P.J., Storey, A., Gasco, M., Sakai, T., Crook, T.
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 86 ページ: 263-268
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Matsuzaki, Y.et al.: "Activation of protein kinase C promotes human cancer cell growth through down-regulation of p18^<INK4c>"Oncogene. (in press).
• [文献書誌] Yokota, T.et al.: "Histone deacetylase inhibitors activate INK4d gene through Sp1 site in its promoter"Oncogene. (in press).
• [文献書誌] Yoshida, T.et al.: "Promoter of TRAIL-R2 gene"Vitamins and Hormones. (in press).
• [文献書誌] Kanazawa, M.et al.: "Isoliquirtigenin inhibits the growth of prostate cancer"European Urology. 43. 580-586 (2003)
• [文献書誌] Bruemmer, D.et al.: "Regulation of the growth arrest and DNA damage-inducible gene 45 (GADD45) by peroxisome proliferator-activated receptor gamma in vascular smooth muscle cells"Circulation Research. 93. 38-47 (2003)
• [文献書誌] Hirose, T.et al.: "p53-independent induction of Gadd45 by histone deacetylase inhibitor : co-ordinate regulation by transcription factors Oct-1 and NF-Y"Oncogene. 22. 7762-7773 (2003)
• [文献書誌] Marabese, M.et al.: "DNA damage induces transcriptional activation of p73 by removing C-EBPα repression on E2F1"Nucleic Acids Research. 31. 6624-6632 (2003)
• [文献書誌] Saito, S.et al.: "15-deoxy-D12,14-prostaglandin J2 induces apoptosis through activation of the CHOP gene in HeLa cells"Biochemical and Biophysical Research Communication. 311. 17-23 (2003)
• [文献書誌] Hitomi, T.et al.: "p15INK4b in HDAC inhibitior-induced growth arrest"FEBS Letters. 554. 347-350 (2003)
• [文献書誌] 神山順, 酒井敏行: "遺伝子調節化学予防-発癌の遺伝子異常に基づいた新しい予防法の開発-"医学のあゆみ. 204. 3-6 (2003)
• [文献書誌] Matsukawa, Y., Sakai, T.et al.: "Quercetin enhances tumorigenicity induced by N-Ethyl-N'-Nitro-N-Nitrosoguanidine in the duodenum of mice"Environmental Health and Preventive Medicine. 6. 235-239 (2002)
• [文献書誌] Maeda, A., Sakai, T.et al.: "The characterization of the human Siah-1 promoter"FEBS Letters. 512. 223-226 (2002)
• [文献書誌] Matsuzaki, Y., Sakai, T.et al.: "Molecular cloning and characterization of the human p19^<INK4d> gene promoter"FEBS Letters. 517. 272-276 (2002)
• [文献書誌] Brooks, L.A., Sakai, T.et al.: "E7 proteins from oncogenic human papillomavirus types transactivate p73 : role in cervical intraepithelial neoplasia"British Journal of Cancer. 86. 263-268 (2002)