自己免疫疾患におけるT細胞のエピトープ・スプレディング仮説に対する反証

• 研究課題/領域番号: 14370161
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内科学一般
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山本 一彦 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80191394)
• 研究分担者: 駒形 嘉紀 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (60281995) ; 三崎 義堅 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (60219615)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2003
• 研究課題ステータス: 完了 (2003年度)
• 配分額: 14,500千円 (直接経費: 14,500千円); 2003年度: 6,800千円 (直接経費: 6,800千円); 2002年度: 7,700千円 (直接経費: 7,700千円)
• キーワード: 自己免疫 / エピトープ / T細胞 / T細胞レセプター / 病態形成性T細胞 / T細胞クローン

研究概要

本研究では、自己免疫疾患の完成期にもT細胞に関してエピトープ・スプレデイングの現象が働いているのか、それとも限られたエピトープに関するT細胞クローンが病態形成に関わっているかを明らかにすることを目的とした。すなわち複数の自然発症自己免疫疾患モデルマウスにおいて、経時的に集積T細胞クローンの数が減少し、異なる病変間で同一のT細胞クローンが集積することを確認すると同時に、それらの集積T細胞クローンの細胞表面マーカーや産生サイトカインなどの性状を明らかにし病態形成性のあることを推定した上で、このように同定した代表的なクローンについて、試験管内でその抗原特異性と機能を再構築した上で最終的に病態形成性があることを示すことを目的とした。
平成14年度には、腎、肺、中枢神経において、CD4陽性の同一クローンが異なる病変間に存在することが判明した。平成15年には、NZB/W F1マウスの腎炎病変から、単一浮遊細胞を作成し、その一つの細胞からcDNAライブラリーを構築し、T細胞レセプター遺伝子のα、β鎖のcDNAを採取した。α、β鎖のcDNAをレトロウイルス発現ベクターに組み込み、リンパ球にて発現させることで病態形成能を証明する研究を行っている。

研究成果

• [文献書誌] Yamada R, Suzuki A, Chang X, Yamamoto K: "Peptidylarginine deiminase type 4: identification of a rheumatoid arthritis-susceptible gene."Trends Mol Med. 9. 503-508 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Suzuki K, Sawada T, Murakami A, Matsui T, Tohma S, Nakazono K, Yamamoto K. Etc.: "High diagnostic performance of ELISA detection of antibodies to citrullinated antigens in rheumatoid arthritis."Scand J Rheumatol. 32. 197-204 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Tokuhiro S. et al.: "An intronic SNP in a RUNX1 binding site of SLC22A4, encoding an organic cation transporter, is associated with rheumatoid arthritis."Nature Genet.. 35. 341-348 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Tahara H. et al.: "Reconstitution of CD8^+ T cells by retroviral transfer of the TCR αβ-chain genes isolated from a clonally expanded P815-infiltrating lymphocytes^1."J Immunol.. 171. 2154-2160 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Suzuki A. et al.: "Functional haplotypes of PADI4, encoding citrullinating enzyme peptidylarginine deiminase 4, are associated with rheumatoid arthritis."Nature Genet.. 35. 395-402 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Sekiya T, Tsunemi Y, Miyamasu M, Ohta K, Morita A, Saeki H, Yamamoto K, etc.: "Variations in the human Th2-specific chemokine TARC gene."Immunogenetics. 54. 742-745 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Takami K, Takuwa N, Okazaki H, Kobayashi M, Yamamoto K, etc.: "Interferon-γ inhibits hepatocycyte growth factor-simulated cell proliferation of human bronchial epithelial cells upregulation of p27^<kip1> cyclin-dependent kinase inhibitor."AM J Respir Cell Mol Biol. 26. 231-238 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kawahata K. et al.: "Generation of CD4+CD25+ regulatory Tcells from autoreactive Tcells simultaneously with their negative selection in the thymus and from nonautoreactive Tcells by endogeneous TCR expression."J Immunol.. 168. 4399-4405 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Takahama H, Masuko-hongo, K.Tanaka A, Kawa Y, Yamamoto K, etc.: "T-cell clonotypes specific for dermatophagoides pteronyssinus in the skin lesions of patients with atopic dermatitis."Human Immunol. 63. 558-566 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kono H, Suzuki T, Yamamoto K, etc.: "Spatial raft coalescence represents an initial step in FcγβR Signaling."J Immunnol. 169. 193-203 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kawahata K. et al.: "Peripheral tolerance to a nuclear autoantigen : dendritic cells expressing a nuclear autoantigen lead to persistent anergic state of CD4+ autoreactive T cells after proliferation."J Immunol.. 168. 1103-1112 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yamada R, Suzuki A, Chang X, Yamamoto K.: "Peptidylarginine deiminase type4 : identification of a rheurnatoid arthritis-susceptible gene"Trends Mol Med. 9. 503-508 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Suzuki K, Sawada T, Mwrakarni A, Matsui T, Tohrna S, Nakazono K, Takemura M, Takasaki Y, Mimori T, Yamamoto K: "High diagnostic performance of ELISA detection of antibodies to citrufinated antigens in rheumatoid artkritis"Scand J Rlieumatol. 32. 197-2004 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tokuhin o S, Yamada R, Chang X, Suzuki A, Koch Y, Sawada T, Suzuki M, Nagasaki M, Ohtsuki M, Olio M, Furukawa H, Nagashima M, Yoshino S, Mabuchi A, Sekine A, Saito S, Takahashi A, Tunoda T, Nakamura Y, Yamamoto K.: "An intronic SNP in a RUNXI binding site of SLC22A4, encoding an organic cation transporter, is associated with rheumatoid arthritis"Nature Gene. 35. 341-348 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tahara H, Fujio K, Araki Y, Setoguchi K, Misalci Y, Kitamura T, Yamamoto K: "Reconstitution of CD8^+ T cells by retroviral transfer of the TCR αβ-chain genes isolated from a clonally expanded P815-infiltrating lymphocyte^1"J Immunol. 171. 2154-2160 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Suzuki A, Yamada R, Chang X, Tokuhiro S, Sawada T, Suzuki M, Nagasaki M, Nakayama-Hamada M, Kawaida R, Ono M, Ohtsuki M, Furukawa H, Yoshino S, Yukioka M, Tohma S, Matsubara T, Wakitani S, Teshima R, Nishioka Y, Sekine A, Iida A, Takahashi A, Thunoda T, Nakamura Y, Yamamoto K: "Functional haplotypes of PAD14, encoding citnullinating enzyme peptidylarginine deiminase 4, are associated with rheumatoid arthritis"Nature Genet. 34. 395-402 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Sekiya T, Tsunemi Y, Miyamasu M, Ohta K, Morita A, Saeki H, Matsushima K, Yoshie O, Tuchiya N, Yamaguchi M, Yamamoto K, Tamaki K, Hirai K.: "Variations in the human Th2-specific chemokine TARC gene"Immunogenetics. 54. 742-745 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Takanii K, Takuwa N, Okazaki H, Kobayashi M, Ohtoshi T, Kawasaki S, Dohi M, Yamamoto K, Nakamura T, Tanaka M, Nakahara K, Takuwa Y, Takizawa H.: "Interferon-γ inhibits hepatocyte growth factor-simulated cell proliferation of human bronchial epithelial cells upregulation of p27^<kip1> cyclin-dependent kinase inhibitor."Am J Respir Cell Mol Biol. 26. 231-238 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kawahata K, Misaki Y, Yamauchi M, Tsunekawa S, Setoguchi K, Miyazaki J, Yamamoto K: "Generation of CD4+CD25+ regulatory Tcells from autoneactive Tcells simultaneously with their negative selection in the thymus and from nonautoreactive Tcells by endogeneous TCR expression"J.Immunol. 168. 4399-4405 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Takahama H, Masuko-hongo K, Tanaka A, Kawa Y, Ohta N, Yamamoto K, Mizoguchi M, Nishioka K, Kato T.: "T-cell clonotypes specific for dermatophagoides pteron_yssinus in the skin lesions of patients with atopic dermatitis"Human Immunol. 63. 558-566 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kono H, Suzuki T, Yamamoto K, Okada M, Yamamoto T, Honda Z: "Spatial raft coalescence represents an initial step in FcγβR signaling"J Immunol. 169. 196-203 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kawahata K, Misaki Y, Yamaguchi M, Tsunekawa S, Setoguchi K, Miyazaki J, Yamamoto K: "Peripheral tolerance to a nuclear autoantigen : dendritic cells expressing a nuclear autoantigen lead to persistent anergic state of CD4+ autoreactive T cells after proliferatio"J Imnunol. 168. 1103-1112 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yamada R.et al.: "Peptidylarginine deiminase type4 : identification of a rheumatoid arthritis-susceptible gene."Trends Mol Med.. 9. 503-508 (2003)
• [文献書誌] Suzuki K.et al.: "High diagnostic performance of ELISA detection of antibodies to citrullinated antigens in rheumatoid arthritis."Scand J Rheumatol.. 32. 197-204 (2003)
• [文献書誌] Tokuhiro S.et al.: "An intronic SNP in a RUNX1 binding site of SLC22A4, encoding an organic cation transporter, is associated with rheumatoid arthritis."Nature Genet.. 35. 341-348 (2003)
• [文献書誌] Tahara H.et al.: "Reconstitution of CD8^+ T cells by retroviral transfer of the TCR αβ-chain genes isolated from a clonally expanded P815-infiltrating lymphocyte."J Immunol.. 171. 2154-2160 (2003)
• [文献書誌] Suzuki A.et al.: "Functional haplotypes of PADI4, encoding citrullinating enzyme peptidylarginine deiminase 4, are associated with rheumatoid arthritis."Nature Genet.. 34. 395-402 (2003)
• [文献書誌] Sekiya T.et al.: "Variations in the human Th2-specific chemokine TARC gene."Immunogenetics. 54. 742-745 (2003)
• [文献書誌] Kawahata K. et al.: "Peripheral tolerance to a nuclear autoantigen ; dendritic cells expressing a nuclear autoantigen lead to persistent anergic state of CD4^+ autore active T cells after proliferation"J. Immunol.. 168. 1103-1112 (2002)
• [文献書誌] Kawahata K. et al.: "Generation of CD4^+ CD25^+ regulatory T cells from autoreactive T cells simultaneously with their negative selection in the thymus and from nonauto reactive T cells by endogenous TCR expressin"J. Immunol.. 168. 4399-4405 (2002)
• [文献書誌] Iikura M. et al.: "Streptmycininduced anaphylactic shock during oocyte retrieval procedures for in vitro fertilization"J. Allergy. Clin. Immunol.. 109. 571-572 (2002)
• [文献書誌] Kono H.et al.: "Spatial raft coalescence represents and initial step in FcγBR signaling"J. Immunol.. 169. 193-203 (2002)
• [文献書誌] Yoshimura C. et al.: "Activation makers of human basophils : CD69 expression is strongly and preferentially induced by IL-3"J. Allergy. Clin. Immunol.. 109. 817-823 (2002)
• [文献書誌] Takahama H. et al.: "T-cell clonotypes specific for dermatophagoides pteronyssinus in the skin lesions of patients with atopic dermatitis"Human. Immunol.. 63. 558-566 (2002)