ゲノム情報を基盤とした次世代アレルギー戦略

• 研究課題/領域番号: 14370165
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内科学一般
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所 (2004); 東京理科大学 (2002-2003)
• 研究代表者: 久保 允人 独立行政法人理化学研究所, シグナル・ネットワーク研究チーム, チームリーダー (40277281)
• 研究分担者: 香山 雅子 東京理科大学, 生命科学研究所, 助手 (80318229) ; 林 克彦 大阪府立母子保健総合医療センター研究所, 病因病態部門, 常勤研究員 (20287486) ; 関 陽一 東京理科大学, 生命科学研究所・分子生物学研究部門, 学術振興会特別研究員
• 研究期間 (年度): 2002 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 13,600千円 (直接経費: 13,600千円); 2004年度: 4,000千円 (直接経費: 4,000千円); 2003年度: 4,700千円 (直接経費: 4,700千円); 2002年度: 4,900千円 (直接経費: 4,900千円)
• キーワード: サイトカインシグナル / T細胞機能分化 / Th1 / Th2 / IL-4 / クロマチン / エピジェネティクス / 記憶型T細胞 / NKT細胞 / 肥満細胞 / 好塩基球 / STAT6 / 転写制御

研究概要

同一の染色体上で近接した領域に存在するIL-4,IL-5,IL-13など喘息やアレルギーの起因となるサイトカイン発現が、T細胞の分化段階で全く同時に発現することに着目し、これら遺伝子を包括的に制御する分子機構を明らかにすることを本研究の目的とした。Th2分化はT細胞抗原レセプター(TCR)シグナルとIL-4受容体を介したシグナル伝達が協調的に働くことにより制御されている。本年度我々はIL-4受容体シグナルが、どのような時間軸でTh2分化の過程で起こるゲノムの動態を制御しているのかを経時的に検討するため、ヒトIL-4受容体を持つがマウスIL-4受容体が欠損されたマウスを確立し、内因性IL-4が働けない環境を構築し、ヒトIL-4による経時的Th2分化の誘導とIL-4遺伝視座におけるクロマチン構造の変化を解析した結果、TCRシグナル導入後、IL-4遺伝座の特定の領域では分化誘導条件とは関係なくクロマチンレベルでヒストンのアセチル化が起こり、構造変化は48時間後よりTh2分化条件下でのみが認められることが明らかにされた。
また、我々はIL-4遺伝子内でTh2分化に伴いクロマチンレベルで構造変化が見られる領域を指標として、GFPをレポーターとしたトランスジェニック(Tg)マウスを作製した。これら解析よりTh2特異的発現は、IL-4遺伝子の3'下流に位置する哺乳類間でゲノム構造がよく保存されているConserved Non-cording Sequence (CNS-2)と呼ばれる領域で制御されていることが明らかにされた。

研究成果

• [雑誌論文] IL-4-induced GATA-3 expression is a time-restricted instruction switch for type 2 helper T cell differentiations. (2004)
  • 著者名/発表者名: Seki, N., Suzuki, W., Hayashi, K., Miyazaki, M., Izuhara, K., Brombacher, F., Kubo, M.
  • 雑誌名: J.Immunol. 172 ページ: 6158-6166
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Regulation of αβ/γδ T cell lineage commitment and peripheral T cell response by Notch/RBP-J signaling. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tanigaki, K., Tsuji, M., Han, H., Yamamoto, N., Tsukada, J., Inoue, H., Kubo, M., Honjo, T.
  • 雑誌名: Immunity 20 ページ: 611-622
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The Runx1 transcription factor Inhibits the differentiation of naive CD4^+ T Cells into the Th2 lineage by repressing GATA3 expression. (2003)
  • 著者名/発表者名: Komine, O., Hayashi, K., Natsume, W., Seki, Y., Seki, N., Yagi, R., Suzuki, W., Watanabe, T., Tamauchi, H., Hozumi, K., Habu, S., Satake, M., Kubo, M.
  • 雑誌名: J.Exp.Med. 198, 1 ページ: 51-61
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Suppressor of cytokine signaling-3 (SOCS3) regulates onset and maintenance of type 2 helper T cell mediated allergic responses. (2003)
  • 著者名/発表者名: Seki, Y., Inoue, H., Nagata, N., Hayashi, K., Satoru Fukuyama, S., Matsumoto, K., Komine, O., Hamano, S., Himeno, K., Inagaki, K., Cacalano, N., O'Garra, A., Oshida, T., Saito, H., Johnston, J.A., Yoshimura, A., Kubo, M.
  • 雑誌名: Nature Medicine 9, 8 ページ: 1047-1054
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Suppressor of cytokine signaling-1 (SOCS1) is essential for suppressing dendritic cell activation and systemic autoimmunity. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hanada, T., Inagaki-Ohara, K., Yoshida, H., KatoS., Tsukada, J., Nomura, Y., Mimata, H., Kubo, M., Yoshimura, A.
  • 雑誌名: Immunity 19, 9 ページ: 437-450
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Suppressor of cytokine signaling and immunity (2003)
  • 著者名/発表者名: Kubo, N., Hanada, T, Yoshimura, A.
  • 雑誌名: Nature Immunology 4, 12 ページ: 1169-1176
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The Runx1 transcription factor Inhibits the differentiation of naive CD4^+ T Cells into the Th2 lineage by repressing GATA3 expression. (2003)
  • 著者名/発表者名: Komine, O., Hayashi, K., Natsume, W., Seki, Y, Seki, N., Yagi, R., Suzuki, W., Watanabe, T., Tamauchi, H., Hozumi, K., Habu, S., Satake, M., Kubo, M.
  • 雑誌名: J.Exp.Med. 198 ページ: 51-61
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Suppressor of cytokine signaling-3 (SOCS3) regulates onset and maintenance of type 2 helper T cell mediated allergic responses. (2003)
  • 著者名/発表者名: Seki, Y., Inoue, H., Nagata, N., Hayashi, K., Satoru Fukuyama, S., Matsumoto, K., Komine, O., Hamano, S., Himeno, K., Inagaki, K., Cacalano, N., O'Garra, A., Oshida, T., Saito, H., Johnston, J.A., Yoshimura, A., Kubo, M.
  • 雑誌名: Nature Medicine. 9, 8 ページ: 1047-1054
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Suppressor of cytokine signaling-1(SOCS1) is essential for suppressing dendritic cell activation and systemic autoimmunity. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hanada, T., Inagaki-Ohara, K., Yoshida, H., Kato, S., Tsukada, J., Nomura, Y., Mimata, H., Kubo, M., Yoshimura, A.
  • 雑誌名: Immunity 19, 9 ページ: 437-450
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Suppressor of cytokine signaling and immunity (2003)
  • 著者名/発表者名: Kubo, M., Hanada, T., Yoshimura, A.
  • 雑誌名: Nature Immunology 4, 12 ページ: 1169-1176
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Suppressor of cytokine signaling-3(SOCS3) regulates onset and maintenance of type 2 helper T cell mediated allergic responses. (2003)
  • 著者名/発表者名: Seki, Y., Inoue, H., Nagata, N., Hayashi, K., Satoru Fukuyama, S., Matsumoto, K., Komine, O., Hamano, S., Himeno, K., Inagaki, K., Cacalano, N., O'Garra, A., Oshida, T., Saito, H., Johnston, J.A., Yoshimura, A., Kubo, M.
  • 雑誌名: Nature Medicine 9, 8 ページ: 1047-1054
• [雑誌論文] Suppressor of cytokine signaling and immunity (2003)
  • 著者名/発表者名: Kubo, M., Hanada, T, Yoshimura, A.
  • 雑誌名: Nature Immunology 4, 12 ページ: 1169-1176
• [図書] サイトカイン・ケモカインのすべて-基礎から最新情報まで- (2004)
  • 著者名/発表者名: 笠倉新平, 松島綱治編集
  • 総ページ数: 685
  • 出版者: 日本医学館
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yagi, R., Suzuki, W., Seki, N., Inoue, T., Kohyama, M., Arai, T., Kubo, M.: "The IL-4 Production Capability of Different Strains of Naive CD4^+ T cells controls the Direction of the Helper T cell response"International Immunology. 14. 1-11 (2002)
• [文献書誌] Yagi, R., Nagai, H., Iigo, Y., Akimoto, T., Arai, T., Kubo, M: "Development of the atopic dermatitis (AD)-like skin lesions in signal transducers and activators of transcription (STAT) 6 deficient NC/Nga mice."Journal of Immunology. 168. 2020-2027 (2002)
• [文献書誌] Arima, M, Toyama, H., Ichii, H., Kojima, S., Okada, S., Hatano, M., Cheng, G., Kubo, M., Fukuda, T., Tokuhisa, T.: "A putative silencer element in the IL-5 gene recognized by Bcl6."Journal of Immunology. 169. 829-836 (2002)
• [文献書誌] Seki, Y., Hayashi, K., Seki, N., Matsumoto, A., Seki, N., Tsukada, J., Ransom, J., Naka, T., Kishimoto, T., Yoshimura, A., Kubo, M.: "Selective expression of suppressor of cytokine signaling-5 (SOCS5) in type 1 helper T cell negatively regulates IL-4 dependent STAT6 activation."Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 99. 13003-13008 (2002)
• [文献書誌] Kinjyo I, Hanada T, Inagaki-Ohara K, Mori H, Aki D, Ohishi M, Yoshida H, Kubo M, Yoshimura, A.: "SOCS-1/JAB is a negative regulator for LPS-induced macrophage activation."Immunity. 17,5. 583-591 (2002)
• [文献書誌] Matsumoto, A., Seki, Y., Watanabe, R., Hayashi, K., Johnston, J.A., Harada, Y., Abe, R., Yoshimura, A., Kubo, M: "A role of Suppressor of Cytokine Signaling-3 (SOCS3/CIS3/SSI3) is CD28 mediated IL-2 production."J.Exp.Med.. 197. 425-436 (2003)
• [文献書誌] Yagi, R., Suzuki, W., Seki, N., Inoue, T., Kohyama, M., Arai, T., Kubo, M.: "The IL-4 Production Capability of Different Strains of Naive CD4^+ T cells controls the Direction of the Helper T cell response"International Immunology. 14. 1-11 (2002)
• [文献書誌] Yagi, R., Nagai, H., Iigo, Y., Akimoto, T., Arai, T., Kubo, M: "Development of the atopic dermatitis (AD)-like skin lesions in signal transducers and activators of transcription (STAT) 6 deficient NC/Nga mice"Journal of Immunology. 168. 2020-2027 (2002)
• [文献書誌] Arima, M., Toyama, H., Ichii, H., Kojima, S., Okada, S., Hatano, M., Cheng, G., Kubo, M., Fukuda, T., Tokuhisa, T.: "A putative silencer element in the IL-5 gene recognized by Bcl6"Journal of Immunology. 169. 829-836 (2002)
• [文献書誌] Seki, Y., Hayashi, K., Seki, N., Matsumoto, A., Seki, N., Tsukada, J., Ransom, J., Naka, T., Kishimoto.T., Yoshimura, A., Kubo, M.: "Selective expression of suppressor of cytokine signaling-5 (SOCS5) in type 1 helper T cell negatively regulates IL-4 dependent STAT6 activation"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 99. 13003-13008 (2002)
• [文献書誌] Kinjyo I, Hanada T, Inagaki-Ohara K, Mori H, Aki D, Ohishi M, Yoshida H, Kubo M, Yoshimura, A: "SOCS-1/JAB is a negative regulator for LPS-induced macrophage activation"Immunity. 17,5. 583-591 (2002)
• [文献書誌] Matsumoto, A., Seki, Y., Watanabe, R., Hayashi, K., Johnston, J.A., Harada, Y., Abe, R., Yoshimura, A., Kubo, M: "A role of Suppressor of Cytokine Signaling-3 (SOCS3/CIS3/SSI3) is CD28 mediated IL-2 production"J. Exp. Med.. 197. 425-436 (2003)