| 研究課題/領域番号 |
14370203
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
神経内科学
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| 研究機関 | 金沢大学 |
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研究代表者 |
山田 正仁 金沢大学, 医学系研究科, 教授 (80191336)
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| 研究分担者 |
内木 宏延 福井大学, 医学部, 教授 (10227704)
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| 研究期間 (年度) |
2002 – 2004
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| 研究課題ステータス |
完了 (2004年度)
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| 配分額 *注記 |
12,700千円 (直接経費: 12,700千円)
2004年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円)
2003年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円)
2002年度: 5,100千円 (直接経費: 5,100千円)
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| キーワード | 脳アミロイドアンギオパチー / アミロイドβ蛋白(Aβ) / アルツハイマー病 / 脳血管障害 / 老化 / 遺伝子多型 / 疫学 / Aβ繊維分解薬 / Aβ線維分解薬 / 高齢者 / 危険因子 / アミロイドβタンパク(Aβ) |
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| 研究概要 |
脳アミロイドアンギオパチー(CAA)の分子病態を解明し、それに基づき、臨床診断法の確立および予防・治療法を開発することを目的に以下の研究を行った。
(1)CAA臨床例の解析
CAAと脂質代謝に関与するパラオキソナーゼ、アミロイドβ蛋白(Aβ)分解酵素であるネプリライシン、サイトカインTGF-β1の遺伝子多型との関連を検討したところ、CAAとネプリライシン遺伝子多型、CAAとTGF-β1遺伝子多型の間に関連を認めた。これはAβ分解酵素の多型がCAAに影響することを示唆する初めての報告である。これまで、アルツハイマー病(AD)およびアポリポ蛋白EE4がCAAのリスクであることが報告されてきたが、TGF-β1はnon-AD, non-E4例で、CAAと強く関連しており、TGF-β1遺伝子多型がnon-AD, non-E4患者におけるCAAのリスク診断に有用であることが示唆された。また、わが国におけるCAAの実態を解明する目的で、CAAに関する全国疫学調査を初めて実施し、CAAに関連する脳出血が過去5年間に755例存在することなどを明らかにした。
(2)試験管内アミロイド線維形成・分解系による実験モデルの構築とそれを用いた予防・治療薬の探索
試験管内Aβ線維形成系を用いた解析で、抗酸化剤NDGA、ニコチン、赤ワイン関連ポリフェノール、クルクミン、クルクミンのアナローグであるローズマリー酸、ビタミンA、タンニン酸がAβ線維形成抑制作用ばかりでなく既成のAβ線維の分解作用を有し、Aβ線維の細胞毒性を有意に軽減することを明らかにした。
(3)CAA動物実験モデルを用いた予防・治療薬の開発
上記のin vitroの系で見出された抗Aβ薬候補のin vivoにおける効果の検討する目的で、Aβ型CAAを呈するトランスジェニックマウスに対し、抗Aβ薬の予防的投与、治療的投与を実施した。現在、その結果を病理学的、生化学的に解析中である。
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