ナチュラルキラーT(NKT)細胞を標的とした動脈硬化症の新しい治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 14370215
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 藤井 聡 北海道大学, 病院, 講師 (90291228)
• 研究分担者: 小野江 和則 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (40002117) ; 岩渕 和也 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 助教授 (20184898)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 13,900千円 (直接経費: 13,900千円); 2004年度: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円); 2003年度: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円); 2002年度: 7,900千円 (直接経費: 7,900千円)
• キーワード: 動脈硬化 / 骨髄由来細胞 / リンパ球 / NKT細胞 / マウス / CD1d分子 / 遺伝子 / サイトカイン

研究概要

われわれは既にNKT細胞が動脈硬化に促進性に働くことを、NKT細胞がうまく働かないCD1d欠損マウスやα-GalCerを投与してNKT細胞を活性化したマウスを用いて示してきた。また、NKT細胞が病巣に存在しているかを検討するため、α-GalCer反応性NKT細胞が発現するVα14Jα18のT cell receptor (TCR)再構成が、マウスの動脈硬化サンプルにおいて検出されることを示した。さらにNKT細胞がどのような機序により動脈硬化進展過程に関与しているかを検討し、腹腔マクロファージで酸化LDL添加によりCD1dの発現が亢進することを示してきた。今年度はα-GalCer投与によるNKT細胞の活性化は動脈硬化病巣中のコラーゲン含有量を役50%低下させることを見出し、NKT細胞の活性化は動脈病巣の範囲を拡大するのみならず病巣を破裂し血栓を形成しやすい不安定な性質にすることを示した。また、同様の現象が人で見られるかを検討した。健常人と狭心症患者で末梢血のNKT細胞を、フローサイトメトリー法を用いてCD3(+)CD4(-)CD8(-)でゲートしたTCR-Vβ11(+)Vα24(+)細胞(%)として計測した。狭心症患者では年齢や性をマッチさせた健常対照者に比べNKT細胞のレベルは有意に低下しておりNKT細胞活性化が、活性化誘発性細胞死によりNKT細胞減少をきたしていると考えられた。患者群では高脂血症、高血圧、糖尿病、喫煙という冠危険因子を3個以上有する患者では0-2個有する患者より有意にNKT細胞の減少は強く、危険因子の集積がNKT細胞の活性化をきたす可能性が示された。α-GalCerによるNKT細胞の活性化する機構をさらに検討しCD1dに提示されNKT細胞の活性化を制御する新規分子の開発を行い創薬につなげるためβ-GalCer (C12)などの異性体がNKT細胞の活性化を抑制することにより動脈硬化面積を縮小するかについて、高脂肪食を負荷したLDL受容体欠損マウスを用いて検討を重ね、異性体が動脈硬化に影響する可能性を見出している。また慢性炎症が動脈硬化を促進する機構にNKT細胞が関与するかを検討するためapoE欠損マウスならびにNKT細胞に脂質抗原を提示するCD1dとapoEの両方が欠損したマウスにLPSを投与して動脈硬化病巣面積が変化するかを検討し慢性炎症が動脈硬化に与える影響の少なくとも一部にNKT細胞が関与する可能性を見出した。

研究成果

• [雑誌論文] IL-6 and mevastatin regulate PAI-1 through C/EBP. (2005)
  • 著者名/発表者名: Dong J
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 25 ページ: 1078-1084
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Loss of IRS-1 induces cardiovascular derangements. (2005)
  • 著者名/発表者名: Furumoto T
  • 雑誌名: Coronary Artery Disease 16 ページ: 117-123
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Novel quantitative assessment of myocardial perfusion by harmonic power Doppler imaging during myocardial contrast echocardiography. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Komuro K, Mikami T, Kudo N, Onozuka H, Goto K, Fujii S, Yamamoto K, Kitabatake A.
  • 雑誌名: Heart 91 ページ: 183-188
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Sensitive detection of myocardial viability in chronic coronary artery disease by ultrasonic integrated back scatter analysis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Komuro K, Yamada S, Mikami T, Yoshinaga K, Noriyasu K, Goto K, Onozuka H, Urasawa K, Fujii S, Tamaki N, Kitabatake A.
  • 雑誌名: J Am Soc Echocardiogr 18 ページ: 26-31
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Loss of IRS-1 signaling induces the cardiovascular and proteo(fibrino)lytic system derangements typical of insulin resistance. (2005)
  • 著者名/発表者名: Furumoto T, Fujii S, Onozuka H, Zaman T, Goto D, Sugawara T, Mikami T, Watanabe S, Abe K, Terauchi Y, Kadowaki T, Kitabatake A, Sober BE.
  • 雑誌名: Coronary Art Disease 16 ページ: 117-123
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Interleukin-6 and mevastatin regulate plasminogen activator inhibitor-1 through CCAAT/enhancer-binding proteinδ (2005)
  • 著者名/発表者名: Dong J, Fujii S, Li H, Nakabayashi H, Sakai M, Nishi S, Goto D, Furumoto T, Imagawa S, Zaman T, Kitabatake A.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb vase Biol 25 ページ: 1078-1084
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Insulin resistance relates to acetylcholine-induced microvascular vasoconstriction in a patient with vasospastic angina-potential implication of causalities between hyperinsulinemia and coronary microcirculation failure. (2005)
  • 著者名/発表者名: Oyama N, Urasawa K, Sakai H, Fujii S, Kitabatake A.
  • 雑誌名: Heart and Vessels 20 ページ: 72-76
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mural thrombus in an ectatic right coronary artery caused acute myocardial infarction at down-stream coronary artery. (2005)
  • 著者名/発表者名: Urasawa K, Inoue N, Yokota T, Oyama N, Sakai H, Fujii S, Kitabatake A.
  • 雑誌名: Int Heart J 46 ページ: 313-316
  • NAID: 130000068524
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] IL-6 and mevastatin regulate PAI-1 through C/EBP. (2005)
  • 著者名/発表者名: Dong J, Fujii S et al.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol (In press)
• [雑誌論文] Loss of IRS-1 induces cardiovascular derangements. (2005)
  • 著者名/発表者名: Furumoto T, Fujii S et al.
  • 雑誌名: Coronary Artery Disease 16 ページ: 117-123
• [雑誌論文] NKT cells accelerate atherosclerosis in mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakai Y
  • 雑誌名: Blood 104 ページ: 2051-2059
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Salutary effects of attenuation of angiotensin II. (2004)
  • 著者名/発表者名: Zaman T
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol 2004 ページ: 525-535
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Osteopontin as a mediator of NKT cell function. (2004)
  • 著者名/発表者名: Diao H
  • 雑誌名: Immunity 21 ページ: 539-550
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Immunoregulatory defects of NKT cells in Wegener's granulomatosis (2004)
  • 著者名/発表者名: Takagi D
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol 136 ページ: 591-600
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Maladaptive arterial remodeling with systemic hypertension associated with increased concentration in blood of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) (2004)
  • 著者名/発表者名: Furumoto T, Fujii S, Nishihara K, Yamada S, Komuro K, Goto K, Onozuka H, Mikami T, Kitabatake A, Sobel BE.
  • 雑誌名: Am J Cardiol 93 ページ: 997-1001
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Natural killer T cells accelerate atherogenesis in mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakai Y, Iwabuchi K, Fujii S, Ishimori N, Dashtsoodol N, Watano K, Mishima T, Iwabuchi C, Tanaka S, Bezbradica J, Nakayama T, Taniguchi M, Miyake S, Yamamura T, Kitabatake A, Joyce S, Van Kaer L, Onoe K.
  • 雑誌名: Blood 104 ページ: 2051-2059
  • NAID: 110002710030
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Salutary effects of attenuation of angiotensin II on coronary perivascular fibrosis associated with insulin resistance and obesity. (2004)
  • 著者名/発表者名: Zaman T, Fujii S, Goto D, Furumoto T, Mishima T, Nakai Y, Dong J, Imagawa S, Sobel BE, Kitabatake A.
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol 37 ページ: 525-535
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] NKT cells accelerate atherogenesis in mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakai Y, Iwabuchi K, Fujii S et al.
  • 雑誌名: Blood 104 ページ: 2051-2059
• [雑誌論文] Salutary effects of attenuation of Angiotensin II. (2004)
  • 著者名/発表者名: Zaman T, Fujii S et al.
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol 37 ページ: 525-535
• [雑誌論文] Osteopontin as a mediator of NKT cell function (2004)
  • 著者名/発表者名: Diao H, Iwabuchi K, Onoe K et al.
  • 雑誌名: Immunity 21 ページ: 539-550
• [雑誌論文] Immunoregulatory defects of NKT cells in Wegener's granulomatosis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takagi D, Iwabuchi K, Onoe K et al.
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol 136 ページ: 591-600
• [雑誌論文] Coronary capillary network remodeling and hypofibrinolysis in aged obese diabetic rats : Implications for increased myocardial vulnerability to ischemia. (2003)
  • 著者名/発表者名: Sugawara T, Fujii S, Zaman AKM T, Goto D, Furumoto T, Imagawa S, Dong J, Sakuma I, Jesmin S, Togashi H, Yoshioka M, Koyama T, Kitabatake A.
  • 雑誌名: Mol Cell Biochem 248 ページ: 165-170
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Intracellular signal transduction modulating expression of plasminogen activator inhibitor-1 in adipocytes. (2003)
  • 著者名/発表者名: Goto D, Fujii S, Kaneko T, Furumoto T, Sugawara T, Zaman AKM T, Imagawa S, Dong J, Nakai Y, Mishima T, Sobel BE, Kitabatake A.
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol 65 ページ: 1907-1914
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Rho/Rho-Kinase as a novel therapeutic target in treatment of cardiovascular diseases. (2003)
  • 著者名/発表者名: Goto D, Fujii S, Kitabatake A.
  • 雑誌名: Drugs of the Future 28 ページ: 267-271
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Increased expression of plasminogen activator inhibitor-1 by mediators of the acute phase response : a potential progenitor of vasculopathy in hypertensives. (2003)
  • 著者名/発表者名: Dong J, Fujii S, Goto D, Furumoto T, Kaneko T, Zaman T, Nakai Y, Mishima T, Imagawa S, Kitabatake A.
  • 雑誌名: Hypertens Res 26 ページ: 723-729
  • NAID: 50000323806
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Measuring medium-sized muscular arteries using a novel broadband 15-MHz linear array probe. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Mikami T, Nishihara K, Mitake T, Izumi M, Yoshida N, Hanaoka A, Wu D, Komuro K, Onozuka H, Fujii S, Kitabatake A.
  • 雑誌名: J Med Ultrasonics 30 ページ: 177-185
  • NAID: 10012670345
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Allograft inflammatory factor-1 (AIF-1) regulates trinitrobenzene sulfonic acid (TNBS)-induced colitis. (2003)
  • 著者名/発表者名: Morohashi T, Iwabuchi K, Watano K, Nyambayar D, Mishima T, Nakai Y, Shimada S, Fujii S, Onoe K.
  • 雑誌名: Immunology 110 ページ: 112-119
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Induction of tissue factor expression in endothelial cells by basic fibroblast growth factor and its modulation by fenofibric acid. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kaneko T, Fujii S, Matsumoto A, Goto D, Makita N, Hamada J, Moriuchi T, Kitabatake A.
  • 雑誌名: Thrombosis Journal 1 ページ: 6-6
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Long-acting calcium channel blacker benidipine suppresses expression of angiogenic growth factors and prevents cardiac remodelling in a Type II diabetic rat model. (2002)
  • 著者名/発表者名: Jesmin S, Sakuma I, Hattori Y, Fujii S, Kitabatake A.
  • 雑誌名: Diabetologia 45 ページ: 402-415
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Relationships between brachial artery flow mediated dilation and carotid artery intima-media thickness in patients with suspected coronary artery disease. (2002)
  • 著者名/発表者名: Furumoto T, Fujii S, Saito N, Mikami T, Kitabatake A.
  • 雑誌名: Jpn Heart J 43 ページ: 117-125
  • NAID: 130000070859
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] In vivo echocardiographic detection of cardiovascular lesions in apolipoprotein E-knockout mice using a novel high-frequency high-speed echocardiography. (2002)
  • 著者名/発表者名: Onozuka H, Fujii S, Mikami T, Yamada S, Ishimori N, Shimizu T, Furumoto T, Nakai Y, Komuro K, Nishihara K, Okamoto H, Kitabatake A.
  • 雑誌名: Circ J 66 ページ: 272-276
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Association of Cardiovascular risk factors and endothelial dysfunction in Japanese hypertensive patients : implications for early atherosclerosis. (2002)
  • 著者名/発表者名: Furumoto T, Saito N, Dong J, Mikami T, Fujii S, Kitabatake A.
  • 雑誌名: Hypertens Res 25 ページ: 475-480
  • NAID: 10009568496
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Induction of plasminogen activator inhibitor-1 in endothelial cells by basic fibroblast growth factor and its modulation by fibric acid. (2002)
  • 著者名/発表者名: Kaneko T, Fujii S, Matsumoto A, Goto D, Ishimori N, Watano K, Furumoto T, Sugawara T, Sobel BE, Kitabatake A.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vase Biol 22 ページ: 855-860
  • NAID: 110002637436
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Prevalence and predictors of renal artery stenosis in patients undergoing cardiac catheterization. (2002)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Ito F, Iwakiri N, Mitsuyama H, Fujii S, Kitabatake A.
  • 雑誌名: Hypertens Res 25 ページ: 553-559
  • NAID: 50000593052
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] 動脈硬化進展におけるNKT細胞の役割 (2004)
  • 著者名/発表者名: 藤井 聡
  • 出版者: 科学評論社
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] 動脈硬化巣進展におけるNKT細胞の役割 (2004)
  • 著者名/発表者名: 藤井 聡, 岩渕 和也, 小野江 和則
  • 出版者: 科学評論社
• [文献書誌] Sugawara T, Fujii S, Zaman AKM T: "Coronary capillary network remodeling in aged obese diabetic rats"Mol Cell Biochem. 248. 165-170 (2003)
• [文献書誌] Goto D, Fujii S, Kaneko T: "Intracellular signal transduction modulating expression of PAI-1"Biochem Pharmacol. 65. 1907-1914 (2003)
• [文献書誌] Oyama N, Oyama N, Fujii S: "Left ventricular asynchrony caused by an intra-muscular lipoma"Circulation. 107. E200-E201 (2003)
• [文献書誌] Goto D, Fujii S, Kitabatake A: "Rho/Rho-Kinase as a novel therapeutic target"Drugs of the Furture. 28. 267-271 (2003)
• [文献書誌] Dong J, Fujii S, Goto D: "Increased expression of plasminogen activator inhibitor-1 by mediators"Hypertens Res. 26. 723-729 (2003)
• [文献書誌] Morohashi T, Iwabuchi K, Fujii S, Onoe K.: "Allograft inflammatory factor-1 (AIF-1) regulates colitis"Immunology. 110. 112-119 (2003)
• [文献書誌] 藤井 聡, 岩渕 和也, 小野江 和則: "動脈硬化病巣進展におけるNKT細胞の役割"科学評論社(印刷中).
• [文献書誌] Goto D, Fujii S, Kitabatake A: "Rho/Rho-Kinase as a novel therapeutic target in treatment of cardiovascular diseases"Drugs of the Future. (in press).
• [文献書誌] Oyama N, Fujii S et al.: "Left ventricular asynchrony caused by an intra-muscular lipoma"Circulation. (in press).
• [文献書誌] Goto D, Fujii S et al.: "Intracellular signal transduction modulating expression of PAI-1 in adipocytes"Biochem Pharmacol. (in press).
• [文献書誌] Sugawara T, Fujii S et al.: "Coronary capillary network remodeling and hypofibrinolysis in aged obese mice"Mol Cell Biochem. (in press).
• [文献書誌] Onoe K, Iwabuchi K et al.: "Enhanced complement sensitivity of NK-T cells in murine thymus"Immunobiology. 206. 377-391 (2002)
• [文献書誌] Ato M, Iwabuchi K et al.: "Augmented expression of TNF induced by LPS"Immunology. 106. 554-563 (2002)
• [文献書誌] 藤井 聡: "糖尿病ナビゲーターPAI-1 174-175ページ"メディカルレビュー社. 372 (2002)