| 研究課題/領域番号 |
14370236
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
循環器内科学
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| 研究機関 | 千里金蘭大学 (2003)
国立循環器病センター(研究所) (2002) |
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研究代表者 |
重川 宗一 千里金蘭大学, 生活科学部, 教授 (00113738)
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| 研究分担者 |
岩田 裕子 国立循環器病センター研究所, 循環分子生理部, 室員 (80171908)
土井 純子 千里金蘭大学, 生活科学部, 講師 (50343728)
花田 裕典 国立循環器病センター研究所, 循環分子生理部, 室員 (60228509)
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| 研究期間 (年度) |
2002 – 2003
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| 研究課題ステータス |
完了 (2003年度)
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| 配分額 *注記 |
8,200千円 (直接経費: 8,200千円)
2003年度: 4,000千円 (直接経費: 4,000千円)
2002年度: 4,200千円 (直接経費: 4,200千円)
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| キーワード | 拡張型心筋症 / 筋ジストロフィー / ジストロフィン複合体 / 筋細胞変性 / Na^+ / Ca^<2+>交換輸送体 / H^+交換輸送体 / 心不全 / 心筋症 / ジストロフィー / ストレッチ活性化チャネル / サルコグリカン |
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| 研究概要 |
筋変性疾患発症の分子機序の研究を行い、その過程において、ストレッチ刺激に反応して、生理的条件下で細胞内へCa^<2+>イオンを流入させる非選択性カチオンチャネルTRPV2/GRCを同定した。このチャネルは、哺乳類で初めて同定されたstretch-activated cation channelであるばかりではなく、心筋症・心不全、筋ジストロフィー症の病態発症に関与するものである可能性が高い(JCB 161:957-967,2003)。すなわち、ジストロフィン複合体遺伝子の異常をもつ筋ジストロフィー又は拡張型心筋症患者および心筋症モデル動物の心筋、骨格筋では、このチャンネルは常に形質膜に高発現し、活性化された状態にあることが示唆された。このチャネル遺伝子を心臓特異的に発現させたTgマウスは著明な心肥大、心筋細胞壊死、繊維化を示す。一方、遺伝性心筋症と筋ジストロフィーを発症するBIO14.6ハムスターの大腿骨格筋にこのチャネルのアンチセンスcDNAまたはドミナントネガティブ変異体を発現させた場合、筋細胞変性の組織病変と筋細胞アポトーシスは有意に抑制された。また、本研究では、心肥大・心不全等の心筋の病態との関連性が指摘されるNa^+/Ca^<2+>交換輸送体(NCX)およびNa^+/H^+交換輸送体(NHE)の構造・機能・病態に関する研究を行った。前者に関しては、今回、NCXが心肥大シグナル伝達のキーとなる分子であるカルシニューリンの新しい標的分子であることが明らかになった(投稿中)。カルシニューリンは、肥大・不全心筋においてNCXに直接結合し、NCXを強く阻害することにより心筋細胞内Ca^<2+>濃度上昇をもたらし、それが心筋細胞変性を引き起こす可能性が高いと結論された。また、NHEに関しては、Ca^<2+>結合タンパク質であるカルシニューリンB様タンパク質(CHP)によるその調節機構を明らかにした。
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