ダウン症候群の急性白血病発症に関わる遺伝子の検索

• 研究課題/領域番号: 14370238
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 伊藤 悦朗 弘前大学, 医学部, 教授 (20168339)
• 研究分担者: 土岐 力 弘前大学, 医学部, 講師 (50195731) ; 高橋 良博 弘前大学, 医学部, 助手 (10333725) ; 照井 君典 弘前大学, 医学部・附属病院, 助手 (00333740)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 13,800千円 (直接経費: 13,800千円); 2004年度: 4,000千円 (直接経費: 4,000千円); 2003年度: 4,000千円 (直接経費: 4,000千円); 2002年度: 5,800千円 (直接経費: 5,800千円)
• キーワード: GATA1 / Bach1 / ダウン症候群 / 急性巨核球性白血病 / TMD / 転写因子 / トランスジェニックマウス / GATA-1 / TAM

研究概要

ダウン症に見られる類白血病状態(TMD)の原因遺伝子を明らかにし、ダウン症の白血病発症の機構を明らかにするために研究を行い、以下のことが明らかとなった。
1.TMD症例における原因候補遺伝子の変異の解析
我々はGATA-1遺伝子の変異がダウン症の前白血病状態と急性巨核球性白血病で高率に見られ、いずれの症例もN末端の転写活性化ドメインが欠落した変異GATA-1が発現していることを発見した。一卵性双生児のTMDの症例を解析し、両者のTMD細胞がまったく同一のGATA-1遺伝子の変異を持っていることを見いだした。この結果から、胎児期に既にGATA-1の変異が生じていることが明らかとなった。
2.TAMの責任領域に存在する新規遺伝子の単離
TAMの責任領域(21q11.2)に存在する複数の新規遺伝子を単離した。
3.ダウン症の白血病モデルマウスの作成
我々の作成したBach1トランスジェニックマウスは、造血細胞のみにBach1が過剰発現しており、血小板減少症を呈した。また、巨核球はα顆粒やdemarcation membraneの減少など高度な形態異常を認めた。急性巨核球性白血病の発症はないが、骨髄線維化が著しかった。BACH1トランスジェニックマウスとGATA-1ノックダウンマウスとのかけ合わせを行い、得られたマウスの解析を進めている。
4.GATA-1遺伝子変異による白血病発症の仕組みの解明
変異GATA-1遺伝子をもつダウン症の急性巨核球性白血病株(CMK)に、正常GATA-1遺伝子を強制発現させた細胞株を樹立した。変異GATA-1による細胞増殖分化への影響を解析するために、RNAi法を用いて変異GATA-1遺伝子の発現をノックダウンすることに成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Transgenic expression of BACH1 transcription factor results in megakaryocytic impairment (2005)
  • 著者名/発表者名: Toki T, Katsuoka F, Ito E et al.
  • 雑誌名: Blood 105 ページ: 3100-3108
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The GATA-1 mutation in an adult patient with acute megakaryoblastic leukemia not accompanying Down's syndrome. (2004)
  • 著者名/発表者名: Harigae H, Toki T, Ito E et al.
  • 雑誌名: Blood 103 ページ: 3242-3243
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Fetal origin of the GATA-1 mutation in identical twins with transient myeloproliferative disorder and acute megakaryoblastic leukemia accompanying Down's syndrome. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shimada A, Toki T, Ito E et al.
  • 雑誌名: Blood 103 ページ: 366-366
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Molecular characterization of ADAMTS13 gene mutations in Japanese patients with Upshaw-Schulman syndrome. (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M, Ito E et al.
  • 雑誌名: Blood 103 ページ: 1305-1310
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The GATA-1 mutation in an adult patient with acute megakaryoblastic leukemia not accompanying Down's syndrome (2004)
  • 著者名/発表者名: Harigae H, Toki T, Ito E et al.
  • 雑誌名: Blood 103 ページ: 3242-3243
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The GATA-1 mutation in an adult patient with acute megakaryoblastic leukemia not accompanying Down's syndrome. (2004)
  • 著者名/発表者名: Harigae H, Toki T, Ito E et al.
  • 雑誌名: Blood 103・8 ページ: 3242-3243
• [雑誌論文] Fetal origin of the GATA-1 mutation in identical twins with transient myeloproliferative disorder and acute megakaryoblastic leukemia accompanying Down's syndrome. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shimada A, Toki T, Ito E et al.
  • 雑誌名: Blood 103・1 ページ: 366-366
• [雑誌論文] Molecular characterization of ADAMTS13 gene mutations in Japanese patients with Upshaw-Schulman syndrome. (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M, Ito E et al.
  • 雑誌名: Blood 103・4 ページ: 1305-1310
• [雑誌論文] Frequent mutations in the GATA-1 gene in the transient myeloproliferative disorder of Down's syndrome. (2003)
  • 著者名/発表者名: Xu G, Toki T, Ito E et al.
  • 雑誌名: Blood 102 ページ: 2960-2968
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The B cell-specific transcription factor BACH2 modifies the cytotoxic effects of anticancer drugs. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kamio T, Toki T, Terui K, Ito E et al.
  • 雑誌名: Blood 102 ページ: 3317-3322
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The B cell-specific transcription factor BACH2 modifies the cytotoxic effects of ticancer drugs. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kamio T, Toki T, Terui K, Ito E et al.
  • 雑誌名: Blood 102 ページ: 3317-3322
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Frequent mutations in the GATA-1 gene in the transient myeloproliferative disorder of Down's syndrome. (2003)
  • 著者名/発表者名: Xu G, Toki T, Ito E et al.
  • 雑誌名: Blood 102・8 ページ: 2960-2968
• [雑誌論文] The B cell-specific transcription factor BACH2 modifies the cytotoxic effects of anticancer drugs. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kamio T, Toki T, Terui K, Ito E et al.
  • 雑誌名: Blood 102・9 ページ: 3317-3322
• [雑誌論文] Transgenic expression of BACH1 transcription factor results in megakaryocytic impairment.
  • 著者名/発表者名: Toki T, Katsuoka F, Ito E et al.
  • 雑誌名: Blood (in press)
• [文献書誌] Shimada A, Toki T, Ito E et al.: "Fetal origin of the GATA-1 mutation in identical twins with transient myeloproliferative disorder and acute megakaryoblastic leukemia accompanying Down's syndrome"Blood. 103・1. 366-366 (2004)
• [文献書誌] Matsumoto M, Ito E et al.: "Molecular characterization of ADAMTS13 gene mutations in Japanese patients with Upshaw-Schulman syndrome"Blood. 103・4. 1305-1310 (2004)
• [文献書誌] Xu G, Toki T, Ito E et al.: "Frequent mutations in the GATA-1 gene in the transient myeloproliferative disorder of Down's syndrome"Blood. 102・8. 2960-2968 (2003)
• [文献書誌] Kamio T, Toki T, Terui K, Ito E et al.: "The B cell-specific transcription factor BACH2 modifies the cytotoxic effects of anticancer drugs"Blood. 102・9. 3317-3322 (2003)
• [文献書誌] Oguchi K, Ito E et al.: "Missense mutation and defective function of ATM in a childhood acute leukemia patient with MLL gene rearrangement"Blood. 101・9. 3622-3627 (2003)
• [文献書誌] Nagata T, Ito E et al.: "Transcriptional profiling in hepatoblastomas using high-density oligonucleotide DNA array"Cancer Genet Cytogenet. 145・2. 152-160 (2003)