ゲノム情報と発現プロファイルを用いた転座関連遺伝子による腫瘍化の分子機構の解析

• 研究課題/領域番号: 14370242
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 井田 孔明 (2003-2004) 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (60313128); 林 泰秀 (2002) 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (30238133)
• 研究分担者: 小林 美由紀 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (60205391) ; 康 勝好 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (50359618) ; 林 泰秀 群馬県衛生環境研究所, 技師 (30238133) ; 井田 孔明 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (60313128)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 8,800千円 (直接経費: 8,800千円); 2004年度: 2,500千円 (直接経費: 2,500千円); 2003年度: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円); 2002年度: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
• キーワード: 乳児白血病 / 11q23転座 / MLL遺伝子 / ABI-1遺伝子 / AF4q31遺伝子 / SEPTIN6遺伝子 / LF4遺伝子 / 遺伝子 / ゲノム / バイオテクノロジー / マイクロアレイ / 白血病 / MLL / 癌

研究概要

MLLの相手遺伝子としてt(X;11)からSEPT遺伝子を、t(10;11)からLCX遺伝子を、t(2;11)からLAF4遺伝子を単離し、MLL-SEPT6キメラ融合遺伝子につきマウスを用いて解析を行った。またNUP98遺伝子の相手としてt(11;12)よりHDXC11遺伝子を、t(2;11)よりHOXD11遺伝子を、t(7;11)よりHOXA13遺伝子を単離した。さらに転座型急性リンパ性白血病(ALL)の新鮮検体を用いて、転座の相手による発現の相違をDNA Chipを用いて検索し、t(4;11)15検体、t(11,19)6検体、t(5;11)2検体および対照としてt(12;21)6検体、t(1;19)3検体からRNAを抽出し、Affymetrix社のDNA Chip (12,600個)により発現プロファイルの解析を行い、t(4;11)とt(11;19)の両方に共通して発現がみられる遺伝子がFLT3,HOXA9,HOXA10等50種にみられた。MLL再構成のある21検体中予後による発現パターンの相違がみられ、CBF2遺伝子が予後良好群で、CDP遺伝子が予後不良群で高発現を示した。また21例で共通して発現が高かったFLT3遺伝子の変異を調べたところ、乳児ALL 44例中8例で変異がみられ、小児ALL 112例では、高2倍体ALL 19例中4例に変異がみられたが、TEL-AML1、E2A-PBX1、BCR-ABLでは変異はみられなかった。DNA Chipで抽出された遺伝子の発現を定量reverse transcriptase (RT)-PCRで検索したところ、ほぼアレイの発現と一致していた。MLL再構成例の共通の標的遺伝子および転座相手の相違によるMLLのキメラ遺伝子の下流の標的遺伝子の相違を探索するため、これらの遺伝子を詳細に検討し、共通する下流遺伝子をしぼる作業を進めている。

研究成果

• [雑誌論文] Infant acute lymphoblastic leukemia with MLL gene rearrangements : outcome following intensive chemotherapy and hematopoietic stem cell transplantation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kosaka Y
  • 雑誌名: Blood 104 ページ: 3527-3534
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Fetal origin of the GATA1 mutation in identical twins with transient myeloproliferative disorder and acute megakaryoblastic leukemia accompanying Down syndrome. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shimada A
  • 雑誌名: Blood 103 ページ: 366-366
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] FLT3 mutations in the activation loop of tyrosine kinase domain are frequently found in infant acute lymphoblastic leukemia (ALL) with MLL rearrangement and pediatric ALL with hyperdiploidy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Taketani T
  • 雑誌名: Blood 103 ページ: 1085-1088
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Infant acute lymphoblastic leukemia with MLL gene rearrangements : outcome following intensive chemotherapy and hematopoietic stem cell transplantation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kosaka Y, Koh K, Kinukawa N, Wakazono Y, Isoyama K, Oda T, Hayashi Y, Ohta S, Moritake H, Oda M, Nagatoshi Y, Kigasawa H, Ishida Y, Ohara A, Hanada R, Sako M, Sato T, Mizutani S, Horibe K, Ishii E.
  • 雑誌名: Blood 104 ページ: 3527-3534
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Fetal origin of the GATA1 mutation in identical twins with transient myeloproliferative disorder and acute megakaryoblastic leukemia accompanying Down syndrome. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shimada A, Xu G, Toki T, Kimura H, Hayashi Y, Ito E.
  • 雑誌名: Blood 103 ページ: 366-366
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] FLT3 mutations in the activation loop of tyrosine kinase domain are frequently found in infant acute lymphoblastic leukemia (ALL) with MLL rearrangement and pediatric ALL with hyperdiploidy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Taketani T, Taki T, Sugita K, Furuichi Y, Ishii E, Hanada R, Tsuchida M, Sugita K, Ida K, Hayashi Y.
  • 雑誌名: Blood 103 ページ: 1085-1088
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] FLT3 mutations in the activation loop of tyrosine kinase domain are Frequently found in infant acute lymphoblastic leukemia(ALL) with MLL rearrangement and pediatric ALL with hyperdiploidy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Taketani T
  • 雑誌名: Blood 103・3 ページ: 1085-1088
• [雑誌論文] Fetal origin of the GATA1 mutation in identical twins with transient myeloproliferative disorder and acute megakaryoblastic leukemia accompanying Down syndrome. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shimada A
  • 雑誌名: Blood 103・1 ページ: 366-366
• [雑誌論文] Proinflammatory cytokinemia associated with transient myeloproliferative disorder in down syndrome. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shimada A
  • 雑誌名: Biol Neonate. 85・3 ページ: 167-172
• [雑誌論文] Characterization of genomic breakpoints in MLL and CBP in leukemia patients witht(11;16). (2004)
  • 著者名/発表者名: Zhang Y
  • 雑誌名: Genes Chromosomes Cancer. 41・3 ページ: 257-265
• [雑誌論文] Gene expression profiling and identification of novel prognostic marker genes in neuroblastoma. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takita J
  • 雑誌名: Genes Chromosomes Cancer. 40・2 ページ: 120-132
• [雑誌論文] Infant acute lymphoblastic leukemia with MLL gene rearrangements : outcome following intensive chemotherapy and hematopoietic stem cell transplantation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kosaka Y
  • 雑誌名: Blood 104・12 ページ: 3527-3534
• [雑誌論文] Fusion of an AF4-related gene, LAF4,to MLL in childhood acute lymphoblastic leukemia with t(2;11)(q11;q23). (2003)
  • 著者名/発表者名: Hiwatari M
  • 雑誌名: Oncogene. 22 ページ: 2851-2855
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] AML1/RUNX1 mutations are infrequent, but related to AML-MO, acquired trisomy 21,and leukemic transformation in pediatric hematologic malignancies. (2003)
  • 著者名/発表者名: Taketani T
  • 雑誌名: Genes Chromosomes Cancer. 38 ページ: 1-7
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Two distinct gene expression signatures in pediatric acute lymphoblastic leukemia with MLL rearrangements. (2003)
  • 著者名/発表者名: Tsutsumi S
  • 雑誌名: Cancer Res. 63 ページ: 4882-4887
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Frequent mutations in the GATA-1 gene in the transient myeloproliferative disorder of Down's syndrome. (2003)
  • 著者名/発表者名: Xu G
  • 雑誌名: Blood. 102 ページ: 2960-2968
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Fusion of an AF4-related gene, LAF4, to MLL in childhood acute lymphoblastic leukemia with t(2;11)(q11;q23). (2003)
  • 著者名/発表者名: Hiwatari M, Taki T, Taketani T, Taniwaki M, Sugita K, Okuya M, Eguchi M, Ida K, Hayashi Y.
  • 雑誌名: Oncogene. 22 ページ: 2851-2855
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] AML1/RUNX1 mutations are infrequent, but related to AML-M0, acquired trisomy 21, and leukemic transformation in pediatric hematologic malignancies. (2003)
  • 著者名/発表者名: Taketani T, Taki T, Takita J, Tsuchida M, Hanada R, Hongo T, Kaneko T, Manabe A, Ida K, Hayashi Y.
  • 雑誌名: Genes Chromosomes Cancer. 38 ページ: 1-7
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Two distinct gene expression signatures in pediatric acute lymphoblastic leukemia with MLL rearrangements. (2003)
  • 著者名/発表者名: Tsutsumi S, Taketani T, Nishimura K, Ge X, Taki T, Sugita K, Ishii E, Hanada R, Ohki M, Aburatani H, Hayashi Y.
  • 雑誌名: Cancer Res. 63 ページ: 4882-4887
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Frequent mutations in the GATA-1 gene in the transient myeloproliferative disorder of Down's syndrome. (2003)
  • 著者名/発表者名: Xu G, Nagano M, Kanezaki R, Toki T, Hayashi Y, Taketani T, Taki T, Mitui T, Koike K, Kato K, Imaizumi M, Sekine I, Ikeda Y, Hanada R, Sako M, Kudo K, Kojima S, Ohneda O, Yamamoto M, Ito E.
  • 雑誌名: Blood. 102 ページ: 2960-2968
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The chromosome translocation t(7;11)(p15;p15) in acute myeloid leukemia results in fusion of the NUP98 gene with a HOXA cluster gene, HOXA13,but not HOXA9. (2002)
  • 著者名/発表者名: Taketani T
  • 雑誌名: Genes Chromosomes Cancer 34 ページ: 437-443
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The HOXD11 gene is fused to the NUP98 gene in acute myeloid leukemia with the t(2;11)(q31;p15). (2002)
  • 著者名/発表者名: Taketani T
  • 雑誌名: Cancer Res. 62 ページ: 33-37
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Novel NUP98-HOXC11 Fusion Gene Resulted from a Chromosomal Break within Exon 1 of HOXC11 in Acute Myeloid Leukemia with t(11;12)(p15;q13). (2002)
  • 著者名/発表者名: Taketani T
  • 雑誌名: Cancer Res. 62 ページ: 4571-4574
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] SEPTIN6,a Human Homologue to Mouse Septin6, Is Fused to MLL in Infant Acute Myeloid Leukemia with Complex Chromosomal Abnormalities Involving 11q23 and Xq24 (2002)
  • 著者名/発表者名: Ono R
  • 雑誌名: Cancer Res. 62 ページ: 333-337
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] LCX, leukemia-associated protein with a CXXC domain, is fused to MLL in acute myeloid leukemia with trilineage dysplasia having t(10;11)(q22;q23). (2002)
  • 著者名/発表者名: Ono R
  • 雑誌名: Cancer Res. 62 ページ: 4075-4080
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The chromosome translocation t(7;11)(p15;p15) in acute myeloid leukemia results in fusion of the NUP98 gene with a HOXA cluster gene, HOXA13, but not HOXA9. (2002)
  • 著者名/発表者名: Taketani T, Taki T, Ono R, Kobayashi Y, Ida K, Hayashi Y.
  • 雑誌名: Genes Chromosomes Cancer 34 ページ: 437-443
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The HOXD11 gene is fused to the NUP98 gene in acute myeloid leukemia with the t(2;11)(q31;p15). (2002)
  • 著者名/発表者名: Taketani T, Taki T, Shibuya N, Ito E, Kitazawa J, Terui K, Hayashi Y.
  • 雑誌名: Cancer Res. 62 ページ: 33-37
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Novel NUP98-HOXC11 Fusion Gene Resulted from a Chromosomal Break within Exon 1 of HOXC11 in Acute Myeloid Leukemia with t(11;12)(p15;q13). (2002)
  • 著者名/発表者名: Taketani T, Taki T, Shibuya N, Kikuchi A, Hanada R, Hayashi Y.
  • 雑誌名: Cancer Res. 62 ページ: 4571-4574
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] SEPTIN6, a Human Homologue to Mouse Septin6, Is Fused to MLL in Infant Acute Myeloid Leukemia with Complex Chromosomal Abnormalities Involving 11q23 and Xq24. (2002)
  • 著者名/発表者名: Ono R, Taki T, Taketani T, Kawaguchi H, Taniwaki M, Okamura T, Kawa K, Hanada R, Kobayashi M, Hayashi Y.
  • 雑誌名: Cancer Res. 62 ページ: 333-337
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] LCX, leukemia-associated protein with a CXXC domain, is fused to MLL in acute myeloid leukemia with trilineage dysplasia having t(10;11)(q22;q23). (2002)
  • 著者名/発表者名: Ono R, Taki T, Taketani T, Taniwaki M, Kobayashi H, Hayashi Y.
  • 雑誌名: Cancer Res. 62 ページ: 4075-4080
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Xinh PT: "The breakpoints at 1p36.3 detected with BAC/PAC probes in three MDS/AML(M4) patients with t(1;3)(p36;q21) translocation : in the first intron and in the 5' region of MEL1."Genes Chromosome Cancerr. 36・3. 313-317 (2003)
• [文献書誌] Terui, K: "Successful treatment of acute myelomonocytic leukaemia with NUP98-HOXD11 fusion transcripts and monitoring of minimal residual disease."Br.J.Haematol. 120・2. 274-276 (2003)
• [文献書誌] Hiwatari M: "Fusion of an AF4-related gene, LAF4, to MLL in childhood acute lymphoblastic leukemia with t(2;11)(q11;q23)."Oncogene. 22・18. 2851-2855 (2003)
• [文献書誌] Taketani T: "AML1/RUNX1 mutations are infrequent, but related to AML-M0, acquired trisomy 21, and leukemic transformation in pediatric hematologic malignancies"Genes Chromosomes Cancer. 38・1. 1-7 (2003)
• [文献書誌] Echlin-Bell DR: "Polymorphisms in the MLL breakpoint cluster region (BCR)."Hum Genet. 113・1. 80-91 (2003)
• [文献書誌] Chen YY: "Genomic structure and mutational analysis of the human KIF1Balpha gene located at 1p36.2 in neuroblastoma."Int J Oncol. 23・3. 737-744 (2003)
• [文献書誌] Xu G: "Frequent mutations in the GATA-1 gene in the transient myeloproliferative disorder of Down syndrome."Blood. 102・8. 2960-2968 (2003)
• [文献書誌] Tsutsumi S: "Two distinct gene expression signatures in pediatric acute lymphoblastic leukemia with MLL rearrangements."Cancer Res. 63・16. 4882-4887 (2003)
• [文献書誌] Hirose Y: "Comprehensive analysis of gene alterations in acute megakaryoblastic leukemia of Down's syndrome."Leukemia. 17・11. 2250-2252 (2003)
• [文献書誌] Obana K: "Aberrations of p16INK4A, p14ARF and p15INK4B genes in pediatric solid tumors."Int J Oncol.. 23・4. 11511-11577 (2003)
• [文献書誌] Taketani T: "FLT3 mutations in the activation loop of tyrosine kinase domain are frequently found in infant acute lymphoblastic leukemia (ALL) with MLL rearrangement and pediatric ALL with hyperdiploidy."Blood. 103・3. 1085-1088 (2004)
• [文献書誌] Taketani T: "The HOXD11 gene is fused to the NUP98 gene in acute myeloid leukemia with the t(2;11)(q31;p15)"Cancer Res. 62. 33-37 (2002)
• [文献書誌] Ono R: "SEPTIN6, a Human Homologue to Mouse Sptin6, Is Fused to MLL in Infant Acute Myeloid Leukemia with Complex Chromosomal Abnormalities Involving 11q23 and Xq24"Cancer Res. 62. 333-337 (2002)
• [文献書誌] Taketani T: "The t(7;11)(p15;p15) in acute myeloid leukemia results in fusion of the NUP98 gene with a HOXA cluster gene, HOXA13, but not HOXA9"Genes Chromosomes Cancer 34:33-41, 2002. 34. 437-443 (2002)
• [文献書誌] Ono R: "LCX, leukemia-associated protein with a CXXC domain, is fused to MLL in acute myeloid leukemia with trilineage dysplasia having t(10;11)(q22;q23)"Cancer Res. 62. 4075-4080 (2002)
• [文献書誌] Taketani T: "Novel NUP98-HOXC11 Fusion Gene Resulted from a Chromosomal Break within Exon 1 of HOXC11 in Acute Myeloid Leukemia with t(11;12)(p15;q13)"Cancer Res. 62. 4571-4574 (2002)
• [文献書誌] Kitagawa Y: "Prevalent involvement of illegitimate V(D)J recombination in chromosome 9p21 deletions in Lymphoid Leukemia"J Biol Chem. 227. 46289-46297 (2002)