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発作性夜間ヘモグロビン尿症の造血異常関与遺伝子の解明と遺伝子治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 14370299
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 血液内科学
研究機関九州大学

研究代表者

谷 憲三朗  九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (00183864)

研究分担者 牟田 浩美 (牟田 浩実)  九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (40325478)
浅野 茂隆  東京大学, 医科学研究所, 教授 (50134614)
中熊 秀喜  和歌山県立医科大学, 教授 (90207746)
研究期間 (年度) 2002 – 2003
研究課題ステータス 完了 (2003年度)
配分額 *注記
14,000千円 (直接経費: 14,000千円)
2003年度: 5,400千円 (直接経費: 5,400千円)
2002年度: 8,600千円 (直接経費: 8,600千円)
キーワードPNH / 遺伝子治療 / 遺伝子導入 / PIG-A / VSV-Gシュードタイプレンチウイルスベクター / GPIアンカー欠失K562細胞 / マキシザイム / ランダムリボザイムライブラリー / 臍帯血CD34細胞 / GFP遺伝子 / 発作性夜間血色素尿症 / PIG-A遺伝子 / K562細胞株 / Musashi1 / NOD / SCID / 造血幹細胞 / マウス白血病ウィルスベクター / 水疱性口内炎ウィルスG蛋白 / K562白血病細胞 / VSV-Gシュードタイプレンチウィルスベクター
研究概要

発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)はphosphatidylinositol glycan-class A(PIG-A)遺伝子変異によりもたらされることが明らかになってきた。本疾患は溶血のみならず血栓症、易感染性、造血不全、白血病化などの多彩な病態を呈する予後不良の造血幹細胞異常疾患であることから、細胞療法や遺伝子治療の標的と考えられている。我々は特に遺伝子治療の観点より本疾患を検討することにした。本研究期間内に行った研究は、(1)正常PIG-A遺伝子を効率よくヒト造血幹細胞に導入することを最終目的にVSV-Gシュードタイプレンチウイルスベクター(V-LV)を用いて各種造血細胞に標識遺伝子であるGFP遺伝子を導入し、ヒト造血幹細胞に効率良く遺伝子を導入できることを示すことができた。(2)正常PIG-A遺伝子導入V-LV(PIG-LV)を構築し、GPIアンカー欠失K562細胞へ遺伝子導入をし、本細胞におけるCD55、CD59遺伝子発現の回復を確認した。(3)大学内倫理委員会の承認を得た後、文書にて同意が得られたPNH患者2名の骨髄幹細胞を採取し、免疫不全マウスであるNOG(NOD/SCID/γcnull)マウスに骨髄内移植を行い、ヒトPNHモデルを作出中である。(4)PIG-LVを用いてin vitroにおいて患者造血幹細胞へのPIG-A遺伝子導入効率を検討中である。(5)最近、PNHの病因としてPIG-A以外にも異常症遺伝子が関与している可能性が示唆されている。われわれは未知のPNH病因遺伝子を現在V-LVベクターを用いたランダムリボザイムライブラリーを作製中である。(6)リボザイムの進化型であるマキシザイムをV-LVを用いてヒト造血細胞内で発現できることを確認し、急性リンパ性白血病の原因遺伝子であるbcr/abl融合遺伝子の破壊が可能で抗白血病効果があることを明らかにした。

報告書

(3件)
  • 2003 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2002 実績報告書
  • 研究成果

    (58件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (58件)

  • [文献書誌] Ooi, J., Tani, K., et al.: "Successful unrelated cord blood transplantation for relapse after autologous transplantation in non-Hodgkin's lymphoma"Leuk Lymphoma. 43. 653-655 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nagayama, H., Tani, K., et al.: "Transient hematopoietic stem cell rescue using umbilical cord blood for a lethally irradiated nuclear accident victim."Bone Marrow Transplantation. 29. 197-204 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ohata, J., Tani, K., et al.: "Differential graft-versus-leukemia effect by CD28 and CD40 costimulatory blockade after graft versus-host disease prophylaxis."Clin Exp Immunol. 129. 61-68 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tomonari, A., Tani, K.: "Acquired pulmonary alveolar proteinosis after umbilical cord blood transplantation for acute myeloid leukemia."Amer J Hematol. 70. 154-157 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tomonari, A., Tani, K.: "Using related donors other than genotypically HLA-matched siblings in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for hematologic disease : a single institution experience in Japan"Int J Hematol. 76. 354-359 (2002)

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  • [文献書誌] Nagayama, H., Tani, K.: "Severe immune dysfunction after lethal neutron irradiation in a JCO nuclear facility accident victim"Int.J Hematol. 76. 157-164 (2002)

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  • [文献書誌] Tomonari, A., Tani, K., et al.: "Second allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for leukemia relapse after first allogeneic transplantation : outcome of 16 patients in a single institution"Int J Hematol. 75. 318-323 (2003)

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  • [文献書誌] Tomonari, A., Tani, K., et al.: "Acute myelogenous leukemia M5b developed during clinical remission of Castleman disease"Int J Hematol. 77. 274-276 (2003)

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  • [文献書誌] Tomonari, A., Tani, K., et al.: "Acute disseminated encephalomyelitis (ADEM) after allogeneic bone marrow transplantation for acute myeloid leukemia"Ann Hematol. 82. 37-40 (2003)

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  • [文献書誌] Tomonari, A., Tani, K.: "Cytomegalovirus infection following unrelated cord blood transplantation for adult patients : a single institute experience in Japan"Br J Haematol. 121. 303-311 (2003)

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  • [文献書誌] Bai, Y., Tani, K., et al.: "Effective transduction and stable transgene expression in human blood cells by a third-generation lentiviral vector"Gene Ther. 10. 1446-1457 (2003)

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  • [文献書誌] Tomonari, A., Tani, K., et al.: "Severe aplastic anemia with autoimmune thyroiditis showing no hematological response to intensive immunosuppressive therapy"Acta Hematol. 109. 90-94 (2003)

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  • [文献書誌] Oshima, K., Tani, K., et al.: "Maxizymes and Small Hairpin-type RNAs that are driven by a tRNA promoter specifically cleave a chimeric gene associated with leukemia in vitro and in vivo"Cancer Res. 63. 6809-6814 (2003)

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  • [文献書誌] Nagamura, F., Tani, K., et al.: "Drug interactions : effect of cyclophosphamide on serum cyclosporine levels at the conditioning of hematopoietic stem cell transplantation"Bone Marrow Transplant. 32. 1051-1058 (2003)

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  • [文献書誌] Tomonari, A., Tani, K., et al.: "Varicella-zoster virus infection in adult patients after unrelated cord blood transplantation : a single institute experience in Japan"Brit J Haematol. 122. 802-805 (2003)

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  • [文献書誌] Tomonari, A., Tani, K., et al.: "Herpes simplex virus infection in adult patients after unrelated cord blood transplantation : a single institute experience in Japan"Bone Marrow Transplant. 33. 317-320 (2004)

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  • [文献書誌] Soda, Y., Tani, K., et al.: "A novel Maxizyme vector targeting a bcr-abl fusion gene induced specific cell death in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia"Blood. In press. (2004)

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  • [文献書誌] Izawa, K., Tani, K., et al.: "Hematopoietic Activity of Common Marmoset CD34 Cells Isolated by a Novel Monoclonal Antibody MA24"Exp Hematol. In press. (2004)

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  • [文献書誌] Maeda, T., Tani, K., et al.: "Successful treatment of pure red cell aplasia of an 88-year-old case with cyclosporin A and erythropoietin after thymectomy"Haematologica. In press. (2004)

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  • [文献書誌] Harata, M., Tani, K., et al.: "CD19-targeting liposomes containing imatinib efficiently kill Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia cells"Blood. In press. (2004)

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  • [文献書誌] Maeda, T., Tani, K., et al.: "An 85-year-old Japanese female with Ph-1-positive CML with del (5q) successfully treated by intermittent imatinib therapy"J Am Geriatr Soc. In press. (2004)

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  • [文献書誌] 谷 憲三朗: "現代医療の最前線(前篇)-再生医療と細胞療法-"最新医学社. 295 (2003)

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  • [文献書誌] Ooi, J., Tani, K., et al.: "Successful unrelated cord blood transplantation for relapse after autologous transplantation in non-Hodgkin's lymphoma"Leuk Lymphoma.. 43. 653-655 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nagayama, H., Tani, K., et al.: "Transient hematopoietic stem cell rescue using umbilical cord blood for a lethally irradiated nuclear accident victim."Bone Marrow Transplant.. 29. 197-204 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ohata, J., Tani, K., et al.: "Differential graft-versus-leukemia effect by CD28 and CD40 costimulatory blockade after graft versus-host disease prophylaxis."Clin Exp Immunol. 129. 61-68 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tomonari, A., Tani, K., et al.: "Acquired pulmonary alveolar proteinosis after umbilical cord blood transplantation for acute myeloid leukemia."Amer J Hematol.. 70. 154-157 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tomonari, A., Tani, K., et al.: "Using related donors other than genotypically HLA-matched siblings in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for hematologic disease : a single institution experience in Japan"Int J Hematol.. 76. 354-359 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nagayama, H., Tani, K., et al.: "Severe immune dysfunction after lethal neutron irradiation in a JCO nuclear facility accident victim"Int.J Hematol.. 76. 157-164 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tomonari, A., Tani, K., et al.: "Second allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for leukemia relapse after first allogeneic transplantation ; outcome of 16 patients in a single institution"Int J Hematol.. 75. 318-323 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tomonari, A., Tani, K., et al.: "Acute myelogenous leukemia M5b developed during clinical remission of Castleman disease"Int J Hematol.. 77. 274-276 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tomonari, A., Tani, K., et al.: "Acute disseminated encephalomyelitis(ADEM) after allogeneic bone marrow transplantation for acute myeloid leukemia"Ann Hematol.. 82. 37-40 (2003)

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  • [文献書誌] Tomonari, A., Tani, K., et al.: "Cytomegalovirus infection following unrelated cord blood transplantation for adult patients : a single institute experience in Japan"Br J Haematol.. 121. 303-311 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Bai, Y., Tani, K., et al.: "Effective transduction and stable transgene expression in human blood cells by a third-generation lentiviral vector"Gene Ther.. 10. 1446-1457 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tomonari, A., Tani, K., et al.: "Severe aplastic anemia with autoimmune thyroiditis showing no hematological response to intensive immunosuppressive therapy"Acta Hematol.. 109. 90-94 (2003)

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  • [文献書誌] Oshima.K., Tani, K., et al.: "Maxizymes and Small Hairpin-type RNAs that are driven by a tRNA promoter specifically cleave a chimeric gene associated with leukemia in vitro and in vivo"Cancer Res.. 63. 6809-6814 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nagamura, F., Tani, K., et al.: "Drug interactions : effect of cyclophosphamide on serum cyclosporine levels at the conditioning of hematopoietic stem cell transplantation"Bone Marrow Transplant.. 32. 1051-1058 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tomonari, A., Tani, K., et al.: "Varicella-zoster virus infection in adult patients after unrelated cord blood transplantation : a single institute experience in Japan"Brit J Haematol.. 122. 802-805 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tomonari, A., Tani, K., et al.: "Herpes simplex virus infection in adult patients after unrelated cord blood transplantation : a single institute experience in Japan"Bone Marrow Transplant.. 33. 317-320 (2004)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Soda, Y., Tani, K., et al.: "A novel Maxizyme vector targeting a bcr-abl fusion gene induced specific cell death in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia"Blood.. (In pres). (2004)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Izawa, K., Tani,.K., et al.: "Hematopoietic Activity of Common Marmoset CD34 Cells Isolated by a Novel Monoclonal Antibody MA24"Exp Hematol.. (In pres). (2004)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Maeda, T., Tani, K., et al.: "Successful treatment of pure red cell aplasia of an 88-year-old case with cyclosporin A and erythropoietin after thymectomy"Haematologica.. (In pres). (2004)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Harata, M., Tani, K., et al.: "CD19-targeting liposomes containing imatinib efficiently kill Philadelphia chromosome-positive acute lymphqblastic leukemia cells"Blood. (In pres). (2004)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Maeda, T., Tani, K., et al.: "An 85-year-old Japanese female with Ph-1-positive CML with del(5q) successfully treated by intermittent imatinib therapy"J Am Geriatr Soc.. (In pres). (2004)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tani, K.: "Front line of Modern Medicine Regeneration Medicine and Cell therapy(March extra number)"Saishin igaku sya. (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kojima, T., Tani, K., et al.: "Tumor-derived Gp96 combined with GM-CSF gene-transduced tumor cells inhibit tumor growth in mice through migration and maturation of CD11c+ cells"Human Gene Therapy. 14. 715-728 (2003)

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      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Yoshida, Y., Tani, K., et al.: "Mice lacking a transcriptional corepressor Tob are predisposed to cancer"Gene Dev. 17. 1201-1206 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Oshima, K., Tani, K., et al.: "Maxizymes and Small Hairpin-type RNAs that are driven by a tRNA promoter specifically cleave a chimeric gene associated with leukemia in vitro and in vivo"Cancer Res. 63. 6809-6814 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Soda, Y., Tani, K., et al.: "A novel Maxizyme vector targeting a bcr-abl fusion gene induced specific cell death in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia"Blood. (in press). (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Izawa, K., Tani, K., et al.: "Hematopoietic Activity of Common Marmoset CD34 Cells Isolated by a Novel Monoclonal Antibody MA24"Exp Hematology. (in press). (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Takashi, H., Tani, K., et al.: "Suppression of megakaryocytic differentiatio of GPI-anchored protrein deficient K562 cells, and recovery from the suppression by Musashi1"第26回日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集. 626 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 谷 憲三朗 編: "遺伝子治療の方向性-新たな治療ベクターへの挑戦"先端医学社. 135 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Ooi, J., Tani, K., et al.: "Successful unrelated cord blood transplantation for relapse after autologous transplantation in non-Hodgkin's lymphoma"Leuk Lymphoma. 43. 653-655 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Ohata, J., Tani, K., et al.: "Differential graft-versus-leukemia effect by CD28 and CD40 costimulatory blockade after graft versus-host disease prophylaxis"Clin Exp Immunol. 129. 61-68 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Kawai, K., Tani, K., et al.: "Advanced renal cell carcinoma treated with granulocytemacrophage colony-stimulating factor gene therapy : A clinical course of the first Japanease experience"Int. Journal of Urology. 9. 462-466 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Tomonari, A., Tani, K., et al.: "Acquired pulmonary alveolar proteinosis after umbilical cord bloodTransplantation for acute myeloid leukemia"American Journal of Hematology. 70. 154-157 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Nagayama, H., Tani, K., et al.: "Severe immune dysfunction after lethal neutron irradiation in a JCO nuclear facility accident victim"Int. Journal of Hematology. 76. 157-164 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Bai Y., Tani, K., et al.: "Effective transduction and stable transgene expression in human blood cells by a third-generation lentiviral vector"Gene Therapy. (In press). (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] 谷 憲三朗, 浅野 茂隆: "「医学のあゆみ」腎癌に対する免疫遺伝子治療臨床研究の現状"医歯薬出版. 404 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書

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公開日: 2002-04-01   更新日: 2016-04-21  

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