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膵β細胞でのWFSIの機能とインスリン分泌調節におけるGDHの役割についての研究

研究課題

研究課題/領域番号 14370338
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 代謝学
研究機関山口大学

研究代表者

谷澤 幸生  山口大学, 大学院・医学研究科, 教授 (00217142)

研究分担者 植田 浩平  山口大学, 保健管理センター, 助手 (50325221)
湯尻 俊昭  山口大学, 医学部附属病院, 講師 (80346551)
松原 淳  山口大学, 医学部附属病院, 助手 (40311815)
太田 康晴  山口大学, 医学部附属病院, 医員(臨床)
田部 勝也  山口大学, 医学部附属病院, 医員(臨床)
研究期間 (年度) 2002 – 2003
研究課題ステータス 完了 (2003年度)
配分額 *注記
13,600千円 (直接経費: 13,600千円)
2003年度: 5,600千円 (直接経費: 5,600千円)
2002年度: 8,000千円 (直接経費: 8,000千円)
キーワード糖尿病 / インスリン分泌 / Wolfram症候群 / 小胞体ストレス / グルタミン酸脱水素酵素 / 低血糖症
研究概要

Wolfram症候群は若年発症のインスリン分泌不全による糖尿病と視神経萎縮を主徴とする遺伝性症候群で原因遺伝子WFS1の変異により発症する。我々は同遺伝子によりコードされるWFS1蛋白が小胞体に局在する膜蛋白であることを示し,また,最近,(カルシウム)イオンチャネルであることが他の研究者により示唆されている.しかし,その機能及びその異常によりWolfram症候群が発症するメカニズムは依然不明である.我々はWFS1と小胞体ストレスとの関連に着目した.膵β細胞由来MIN6細胞を含む培養細胞で、WFS1の発現が薬剤により惹起される小胞体ストレスにより誘導された.さらに小胞体ストレスによるβ細胞障害モデルであるakita mouse由来の膵β細胞株においてもWFS1の発現はmRNA、タンパクともに増加していた。この際,Bipの発現増加から恒常的な小胞体ストレスの存在が示唆された.ヒトWFS1遺伝子の転写開始点より3kbp上流の領域を用いたプロモーター領域の検討で,小胞体ストレスによりWFS1は転写レベルで発現誘導されることを明らかにした.
グルタミン酸脱水素酵素(GDH)遺伝子の変異により、高アンモニア血症を伴う新生児低血糖症(HI/HA症候群)が発症する。この疾患の患者で同定した恒常活性型変異GDH(GDH266C)をレトロウイルスベクター及びアデノウイルスを用いてMIN6細胞と膵ラ氏島に過剰発現し、GDHによるインスリン分泌調節メカニズムを直接検討した。グルタミンは細胞に取り込まれグルタミン酸に変換される。対照ではグルタミン単独刺激によるインスリン分泌は認めないが、GDH過剰発現MIN6細胞及び膵ラ氏島では濃度依存的にインスリン分泌が増加し、このとき,グルタミン酸の酸化も亢進していた。興味深いことに、低濃度グルコース存在下でGDH過剰発現MIN6細胞及び膵ラ氏島からのインスリン分泌も対照に比し亢進していた.その際,内在性グルタミン酸の酸化もGDH過剰発現MIN6で増加しており,インスリン分泌はグルタミン酸の酸化に相関すると考えられた。この結果よりGDHの活性亢進は、グルタミン酸の酸化亢進を通してインスリン分泌を促進すると考えられた。

報告書

(3件)
  • 2003 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2002 実績報告書
  • 研究成果

    (18件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (18件)

  • [文献書誌] Tanizawa Y et al.: "Unregulated elevation of glutamate dehydrogenase activity induces glutamine-stimulated insulin secretion."Diabetes. 51. 712-717 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yujiri T et al.: "MEK kinase 1 interacts with focal adhesion kinase and regulates insulin receptor substrate-1 expression."J Biol Chem.. 278. 3846-3851 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Anno T et al.: "Overexpression of constitutively activated Glutamate gehydrogenase induces insulin secretion through enhanced glutamate oxidation."Am J Physiol Endocrinol Metab.. 286・2. E280-E285 (2004)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ishihara H et al.: "Disruption of the WFS1 gene in mice causes progressive β-cell loss and impaired stimulus-secretion coupling in insulin secretion."Hum Mol Genet.. 13. 1159-1170 (2004)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 谷澤 幸生: "糖尿病の遺伝子診断:Wolfram症候群-ポジショナルクローニングから遺伝子診断へ-"臨床病理. 51・6. 544-549 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 阿武孝敏, 谷澤幸生: "糖尿病学2003"診断と治療社(谷澤幸生,岡芳知編). 155 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tanizawa Y, Nakai K, Sasaki T, Anno T, Ohta Y, Inoue H, Matsuo K, Koga M, Furukawa S, Oka Y.: "Unregulated elevation of glutamate dehydrogenase activity induces glutamine-stimulated insulin secretion : Identification and characterization of a GLUD 1 gene mutation, and insulin secretion studies with MIN6 cells overexpressing the mutant GDH"Diabetes. 51. 712-717 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yujiri T, Nawata R, Takahashi T, Sato Y, Tanizawa Y, Kitamura T, Oka Y.: "MEK kinase 1 interacts with focal adhesion kinase and regulates insulin receptor substrate-1 expression"J Biol Chem.. 278. 3846-3851 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Anno T, Uehara S, Katagiri H, Ohta Y, Ueda K, Mizuguchi H, Moriyama Y, Oka Y, Tanizawa Y.: "Ovcrexpression of Constitutively Activated Glutamate Dehydrogenase Induces Insulin Secretion through Enhanced Glutamate Oxidation"Am J Physiol Endocrinol Metab.. 286. E280-E285 (2004)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ishihara H, Takeda S, Tamura A, Takahashi R, Yamaguchi S, Takei D, Yamada T, moue H, Soga H, Katagiri H, Tanizawa Y, Oka Y.: "Disruption of the WFS 1 gene in mice causes progressive β-cell loss and impaired stimulus-secretion coupling in insulin secretion"Hum Mol Genet.. 13. 1159-1170 (2004)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Anno T: "Overexpression of Constitutively Activated Glutamate Dehydrogenase Induces Insulin Secretion through Enhanced Glutamate Oxidation"Am J Physiol Endocrinol Metab.. 286・2. E280-E285 (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Nawata R.: "MEK Kinase 1 mediates the anti-apoptotic effect of the Bcr-Abl oncogene through NF-κB activation"Oncogene. 22. 7774-7780 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 谷澤 幸生: "糖尿病の遺伝子診断:Wolfram症候群-ポジショナルクローニングからの遺伝子診断へ-"臨床病理. 51・6. 544-549 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 阿武孝敏(谷澤幸生, 岡芳知編): "糖尿病学2003"診断と治療社. 155 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Tanizawa Y: "Unregulated elevation of glutamate dehydrogenase activity induces glutamine-stimulated insulin secretion"Diabetes. 51. 712-717 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Yujiri T: "MEK kinase 1 interacts with focal adhesion kinase and regulates insulin receptor substrate-1 expression"J Biol Chem.. 278. 3846-3851 (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] 谷澤 幸生: "糖尿病発症の遺伝因子解析"日本老年医学会雑誌. 39. 375-377 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] 谷澤 幸生: "遺伝的症候群に伴う糖尿病の発生機序 Wolfram症候群"内分泌・糖尿病科. 15. 561-567 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書

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公開日: 2002-04-01   更新日: 2016-04-21  

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