| 研究課題/領域番号 |
14370385
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
消化器外科学
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
嶋田 裕 京都大学, 医学研究科, 講師 (30216072)
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| 研究分担者 |
渡辺 剛 京都大学, 医学研究科, 助手 (50293866)
今村 正之 京都大学, 医学研究科, 教授 (00108995)
安本 茂 神奈川県立がんセンター, 臨床研究所, 研究所長
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| 研究期間 (年度) |
2002 – 2004
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| 研究課題ステータス |
完了 (2004年度)
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| 配分額 *注記 |
14,800千円 (直接経費: 14,800千円)
2004年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円)
2003年度: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2002年度: 7,400千円 (直接経費: 7,400千円)
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| キーワード | 食道幹細胞 / p75 / NTR / Cyclooxygenase-2 / FHIT / メチル化 / 食道癌 / 胃十二指腸液逆流 / 癌幹細胞 / 正常食道上 / 食道上皮幹細胞 / 癌抑制遺伝子 / PGE2 / 正常食道上皮 / アラキドン酸 / 分化誘導 / PPARγ / RXR / Cox / PGEs |
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| 研究概要 |
食道幹細胞と食道癌幹細胞
1)ヒト正常食道上皮の長期培養系とp75を標識とした食道幹細胞候補集団の分離培養法を確立し、食道上皮幹細胞であることの不等分裂を証明した(Oncogene 2003)。2)Dysplasiaから早期癌への経過の観察からp75陽性細胞またはp75陽性細胞から1段階分化した細胞から癌化することが明らかとなった。3)進行癌においてもp75陽性細胞は一定頻度で存在し、癌幹細胞としての可能性の検討を開始した。4)p75陽性細胞の予後はp75陰性細胞に比し良好であり、その原因としてリンパ節転移が少ないことが上げられた。5)しかしながら、癌細胞株ではp75陽性細胞は増殖が早く大きなコロニーを形成した。6)p75に対するSiRNAの投与で食道癌細胞株の増殖が著明に抑制された。
正常食道上皮における発癌メカニズム
1)胆汁酸、膵液成分trypsin,胃酸による食道上皮障害の検討では、時間と用量依存性の変化であることが判明した。3者混合時に最もPGE2産生が高度であり、その機構としてアラキドン酸の産生亢進が関与していることが明らかとなった。(life Science 2004)。2)正常食道上皮細胞に対するニコチンの接触で、癌抑制遺伝子FHITのメチル化と蛋白発現減弱が起こり、ニコチンを排除すると、このメチル化が元に復帰し、蛋白発現も元に復することが判明した。この反応にはメチル化酵素であるDNMT1とDNMT3aが関与していた。長期ニコチン接触ではニコチン接触を中止してから遺伝子のタンパク発現復帰までより多くの時間を要した。3)したがって食道癌発癌防止には出来るだけ早期禁煙が不可欠と考えられた。4)この反応は短期ではメチル化される遺伝子として知られているp16をメチル化しなかった。このことはFHITがp16に比し、ニコチンに感受性が高いことが示唆された。
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