| 研究課題/領域番号 |
14370404
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
胸部外科学
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
川野 誠子 (2004) 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教授 (00177718)
平岡 昌和 (2002-2003) 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (80014281)
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| 研究分担者 |
平野 裕司 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教授 (00181181)
中山 仁 国立大学法人熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (70088863)
平岡 昌和 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (80014281)
国安 明彦 国立大学法人熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 助教授 (90241348)
川野 誠子 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教授 (00177718)
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| 研究期間 (年度) |
2002 – 2004
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| 研究課題ステータス |
完了 (2004年度)
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| 配分額 *注記 |
14,700千円 (直接経費: 14,700千円)
2004年度: 4,000千円 (直接経費: 4,000千円)
2003年度: 5,300千円 (直接経費: 5,300千円)
2002年度: 5,400千円 (直接経費: 5,400千円)
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| キーワード | イオンチャネル / 不整脈 / HERGチャネル / Caチャネル / Kチャネル / 心筋症ハムスター / 致死性不整脈 / リモデリング / 遺伝子異常 / HERG / KCNQ1 / Long QT症候群 / チャネル輸送 / チャネルリモデリング / 一過性外向きKチャネル / L型Caチャネル / 蛋白チロシン燐酸化 / チャネル蛋白発現 / HERG電流密度減少 / 心肥大 / 心不全 / 容積感受性クロールチャネル / ペースメーカーチャネル / 圧負荷 |
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| 研究概要 |
心肥大や心不全などの病態時に認められる、難治性・致死性不整脈の病因にはイオンチャネルの機能異常やリモデリングの関与が知られているが、その分子機構に関しては未だ不明な点が多い。本研究では、これらを解明するために(1)実験的に作成した心肥大モデルラット、(2)遺伝性心筋症モデルハムスターを用い分子生物学・電気生理学的手法で検討を行った。(1)腹部大動脈狭窄により作成した心肥大ラットでは心筋細胞膜のClC2,HCN2,HCN4の発現に変化が認められた。これらのイオンチャネル蛋白のmRANの発現量は肥大作成の初期に減少、後に増加をする二相性の変化を示した。これらチャネルのリモデリングはアンジオテンシン受容体拮抗薬およびCa拮抗薬により予防できることが判明した。(2)遺伝性心筋症ハムスター(J-2-N)は心電図異常、不整脈の多発を認め且つ心不全を発症するが、電気生理学的特性は正常ハムスターに比べ一過性外向きK電流、Caチャネルの機能が低下しており、そのために頻度依存性変化に異常が認められた。
本研究ではヒトにおけるQT延長症候群、Brugada症候群、特発性心室細動などの成因であるイオンチャネルの遺伝子異常と病態発現機構の検討も行った。I_<KR>をコードするhuman-ether-a-go-go related gene (HERG)チャネルの変異株(112fs/147)を用いた検討の結果、HERGチャネルのC末端の異常により、チャネルの細胞膜への移動が抑制され、HERG電流の減少を来たしていることが判明した。また、QT延長症候群の原因遺伝子であるKCNQ1の変異株(Ala178fs/105-KCNQ1)ではチャネル蛋白の細胞膜への移送が抑制されていることを明にした。
以上、心臓の病態・不整脈発現の病因としてイオンチャネルのリモデルリングの分子機構を明らかにした。
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