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治療抵抗性を示す悪性グリオーマの分子背景とその克服に関する基礎的検討

研究課題

研究課題/領域番号 14370438
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 脳神経外科学
研究機関熊本大学

研究代表者

佐谷 秀行  熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (80264282)

研究分担者 三森 龍之  熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 助教授 (00117384)
研究期間 (年度) 2002 – 2003
研究課題ステータス 完了 (2003年度)
配分額 *注記
14,900千円 (直接経費: 14,900千円)
2003年度: 7,200千円 (直接経費: 7,200千円)
2002年度: 7,700千円 (直接経費: 7,700千円)
キーワード脳腫瘍 / チェックポイント / 分裂期崩壊 / 薬剤抵抗性 / 抗癌剤 / 細胞分裂 / DNA損傷 / 癌 / 薬剤抵抗件
研究概要

悪性グリオーマ、特にグリオブラストーマの予後は診断・治療技術の向上にもかかわらず依然として改善せず、その原因は腫瘍細胞の増殖能と強い浸潤能、そして放射線や化学治療への抵抗性にあると考えられる。最近の細胞生物学的及び分子生物学的知識の蓄積により、細胞周期制御機構の異常が治療抵抗性を決定する重要な要因となっていることが明らかになりつつある。多くの抗癌剤や放射線による抗腫瘍治療は、癌細胞がチェックポイントに障害を持つという性質を期せずして利用したものであることが分かってきた。本研究は、癌細胞のG2-M期チェックポイント機能とその破綻による細胞死誘導機構を解析し,従来の治療に抵抗性を示す悪性グリオーマに対して特異的かつ効果的な新戦略を考案するための基礎的検討を行うことを目的として行った。G2チェックポイント機能が低下した細胞にDNAダメージを与えると、G2チェックポイントを乗り越えて分裂期に入り、10時間〜20時間metaphaseのままで停止した後、崩壊する現象(分裂期崩壊)をタイムラプス顕微鏡によって観察することが出来た。また、この分裂期崩壊過程は分裂期チェックポイント機能に依存することが明らかになった。つまり、腫瘍細胞はG2チェックポイント異常があることによって抗癌剤で細胞死が誘導されるが、逆に更に遺伝子異常が進んでMチェックポイントに異常が生じると、細胞死が有意に抑制されることが分かった.本研究の遂行により、腫瘍が薬剤に対して抵抗性を獲得する新たな機序が明らかになった。

報告書

(3件)
  • 2003 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2002 実績報告書
  • 研究成果

    (32件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (32件)

  • [文献書誌] Hirota, T, et al.: "Aurora-A and an interacting activator, the LIM protein Ajuba, are required for mitotic commitment in human cells."Cell. 114. 585-598 (2003)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nitta, et al.: "Spindle checkpoint function is required for mitotic catastrophe induced by DNA-damaging agents."Oncogene. (印刷中). (2004)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nitta, et al.: "Hyperploidy induced by drugs that inhibit formation of microtubule promotes chromosome instability."Genes Cells. 7. 151-162 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Marumoto, et al.: "Aurora-A kinase maintains the fidelity of early and late mitotic events in HeLa cells"J Biol Chem. 278. 51786-51795 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Iida, et al.: "The tumor suppressor WARTS ensures genomic integrity by regulating both mitotic progression and G_1 tetraploidy checkpoint function."Oncogene. (印刷中). (2004)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hirota T, Kunitoku N, Sasayama T, Marumoto T, Zhang D, Nitta M, Hatakeyama K, Saya H: "Aurora-A and an interacting activator, the LIM protein Ajuba, are required for mitotic commitment in human cells."Cell. 114. 585-598 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nitta M, Kobayashi O, Honda S, Hirota T, Kuninaka S, Marumoto T, Ushio Y, Saya H: "Spindle checkpoint function is required for mitotic catastrophe induced by DNA-damaging agents."Oncogene. (in press). (2004)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nitta M, Tsuiki H, Arima Y, Harada K, Nishizaki T, Sasaki K, Mimori T, Ushio Y, Saya H: "Hyperploidy induced by drugs that inhibit formation of microtubule promotes chromosome instability."Genes Cells. 7. 151-162 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Marumoto T, Honda S, Hara T, Hirota T, Kohmura B, Saya H: "Aurora-A kinase maintains the fidelity of early and late mitotic events in HeLa cells."J Biol Chem. 278. 51786-51795 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Iida S, Hirota T, Morisaki T, Marumoto T, Hara T, Kuninaka S, Honda S, Kosai K, Kawasuji, Pallas DC, Saya_H: "The tumor suppressor WARTS ensures genomic integrity by regulating both mitotic progression and G_1 tetraploidy checkpoint function."Oncogene. (in press). (2004)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Honda S, Marumoto T, Hirota T, Nitta M, Arima Y, Ogawa M, Saya H: "Activation of m-calpain is required for chromosome alignment on the metaphase plate during mitosis."J Biol Chem. 279. 10615-10623 (2004)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kunitoku N, Sasayama T, Marumoto T, Zhang D, Honda S, Kobayashi O, Hatakeyama K, Ushio Y, Saya H, Hirota T: "Aurora-A-dependent phosphorylation of CENP-A in prophase is essential for concentration of Aurora-B at inner centromeres and for kinetochore function."Dev.Cell. 5. 853-864 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Arima Y, Hirota T, Bronner C, Mousli M, Fujiwara T, Niwa S, Ishikawa H, Saya H: "Downregulation of nuclear protein ICBP90 by p53/p2l^<Cip1/WAF1>-dependent DNA-damage checkpoint signals contributes to cell cycle arrest at G1/S transition"Genes Cells. 9. 131-142 (2004)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Murakami D, Okamoto I, Nagano O, Kawano Y, Tomita T, Iwatsubo T, De Strooper B, Yumoto E, Saya H: "Presenilin-dependent γ-secretase activity mediates the intramembranous cleavage of CD44."Oncogene. 22. 1511-1516 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sudo T, Nitta M, Saya H, Ueno NT: "Dependence of paclitaxel sensitivity on a functional spindle assembly checkpoint."Cancer Res. 64. 2502-2508 (2004)

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    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Fujita N, Watanabe S, Ichimura T, Ohkuma Y, Chiba T, Saya H, Nakao M: "MCAF mediates MBD1-dependent transcriptional repression."Mol Cell Biol. 23. 2834-2843 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yunoue S, Tokuo H, Fukunaga K, Feng L, Ozawa T, Nishi T, Kikuchi A, Hattori S, Kuratsu J, Saya H, Araki N: "Neurofibromatosis type I tumor suppressor neurofibromin regulates neuronal differentiation via its GAP function toward Ras."J Biol Chem. 278. 26958-26969 (2003)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sugahara KN, Murai T, Nishinakamura H, Kawashima H, Saya H, Miyasaka M: "Hyaluronan oligosaccharides induce CD44 cleavage and promote cell migration in CD44-expressing tumor cells."J Biol Chem. 278. 32259-32265 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yasui Y, Urano T, Kawajiri A, Nagata KI, Tatsuka M, Saya H, Furukawa K, Takahashi T, Izawa I, Inagaki M: "Autophosphorylation of a newly identified site of Aurora-B is indispensable for cytokinesis."J Biol Chem. 279. 12997-13003 (2004)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nagano O, Murakami D, Hartmann D, De Strooper B, Saftig P, Iwatsubo T, Nakajima M, Shinohara M, Saya H: "Cell-matrix interaction via CD44 is independently regulated by different metalloproteinases activated in response to extracellular Ca^<2+> influx and PKC activation."J Cell Biol. (in press). (2004)

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    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hirota, T. et al.: "Aurora-A and an interacting activator, the LIM protein Ajuba, are required for mitotic commitment in human cells"Cell. 114. 585-598 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Marumoto, T. et al.: "Aurora-A kinase maintains the fidelity of early and late mitotic events in HeLa cells"J Biol Chem. 278. 51786-51795 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Kunitoku, N. et al.: "Aurora-A-dependent phosphorylation of CENP-A in prophase is essential for concentration of Aurora-B at inner centromeres and for kinetochore function"Dev Cell. 5. 853-864 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Murakami, D., et al.: "Presenilin-dependent g-secretase activity mediates the intramembranous cleavage of CD44"Oncogene. 22. 1511-1516 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Iida, S., et al.: "The tumor suppressor WARTS ensures genomic integrity by regulating both mitotic progression and G_1 tetraploidy checkpoint function"Oncogene. (印刷中). (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Honda, S. et al.: "Activation of m-calpain is required for chromosome alignment on the metaphase plate during mitosis"J Biol Chem. (印刷中). (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Nitta, M. et al.: "Hyperploidy induced by drugs that inhibit formation of microtubule promotes chromosome instability"Genes Cells. 7. 151-162 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Morisaki, T. et al.: "WARTS tumor suppressor is phosphorylated by Cdc2/cyclin B at spindle poles during mitosis"FEBS Lett. 529. 319-324 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Okamoto, I., et al.: "Proteolytic Cleavage of CD44 Adhesion Molecule in Multiple Human Tumors"Am J Pathol. 160. 441-447 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Honda, Y., et al.: "Cooperation of HECT-domain ubiquitin ligase hHYD and DNA topoisomerase II-binding protein for DNA damage response"J Biol Chem. 277. 3599-3605 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Tojo, M., et al.: "The Aryl hydrocarbon receptor nuclear transporter is modulated by the SUMO-1 conjugating system"J Biol Chem. 277. 46576-46585 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Murakami, D., et al.: "Presenilin-dependent g-secretase activity mediates the intramembranous cleavage of CD44"Oncogene. (印刷中). (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書

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公開日: 2002-04-01   更新日: 2016-04-21  

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