RANKL vaccinationによる骨関節疾患治療の基礎的研究

• 研究課題/領域番号: 14370455
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 田中 栄 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (50282661)
• 研究分担者: 中村 耕三 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (60126133)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 13,800千円 (直接経費: 13,800千円); 2004年度: 4,100千円 (直接経費: 4,100千円); 2003年度: 3,900千円 (直接経費: 3,900千円); 2002年度: 5,800千円 (直接経費: 5,800千円)
• キーワード: 破骨細胞 / RANKL / ワクチン / 関節炎 / 骨粗鬆症 / Shedding / CAPEI / Ras / アデノウイルスベクター / vaccination

研究概要

Receptor Activator of NF-kB Ligand (RANKL)は317アミノ酸からなるTNFファミリーに属する膜結合型のサイトカインである。近年RANKLが生理的な骨吸収のみならず骨粗鬆症や慢性関節リウマチなどの病的骨破壊にも関与していることが明らかになり、RANKLの阻害因子osteoprotegerinはこのような疾患に対する治療薬として期待されている。しかしこのような蛋白製剤は頻回投与により免疫原性を示し、中和抗体産生による効果減弱などの問題点が指摘されている。今回われわれは自己RANKLに対する液性免疫誘導により骨破壊を抑制するという全く新しい治療法を開発した。マウスRANKLの一部にT helper epitopeを含んだmodified recombinant RANKLをワクチン(RANKL-V)として使用した。2週毎4回のRANKL-V投与により中和活性を持つRANKL自己抗体が誘導され、抗体価の上昇は投与終了後半年以上にわたり認められた。ワクチン投与マウスの全身臓器には明らかな異常所見はみられなかった。10週齢のBALB/cマウスに同様にワクチン投与を行った後OVXおよびSham手術を施行し、その5週後に骨塩量測定および組織学的検討を行った。コントロール群ではOVXにより骨塩量の有意な低下がみられたが、ワクチン投与群では骨塩量減少が抑制された。組織学的にも破骨細胞数および骨吸収面の有意な減少が認められた。また関節リウマチモデルであるSKGマウスにおいてもRANKL-Vによって関節炎による骨破壊が抑制された。以上の結果からRANKLワクチン療法は関節炎や骨粗鬆症などにおける病的な骨吸収に対して有効な治療法と考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Chondromodulin-I, a cartilage-derived angiogenesis inhibitory factor, suppresses T cell response ; an implication of a therapeutic potential for the treatment of arthritis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Setoguchi K, Misaki Y, Kawahata K, Shimada K, Juji T, Tanaka S, Oda H, Shukunami C, Nishizaki Y, Hiraki Y, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 50 ページ: 828-839
• [雑誌論文] Critical roles of c-Jun signaling in regulation of NFAT family and RANKL-regulated osteoclast differentiation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ikeda F, Nishimura R, Matsubara T, Tanaka S, Inoue J, Reddy SV, Hata K, Yamashita K, Hiraga T, Watanabe T, Kukita T, Yoshioka K, Rao A, Yoneda T.
  • 雑誌名: J Clin Invest 114 ページ: 475-484
  • NAID: 120001106909
• [雑誌論文] Monokine induced by interferon-gamma is induced by receptor activator of nuclear factor κB ligand and involved in osteoclast adhesion and migration. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kwak HB, Lee SW, Jin HM, Ha H, Lee SH, Takeshita S, Tanaka S, Kim HM, Kim HH, Lee ZH.
  • 雑誌名: Blood. Dec7(Epub ahead print)
• [雑誌論文] Signal transduction pathways regulating osteoclast differentiation and function. (2003)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, S., Nakamura, I., Inoue, J., Oda, H., Nakamura, K.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 21 ページ: 123-133
  • NAID: 10014444230
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Suppression of arthritic bone destruction by adenovirus-mediated dominant negative ras gene transfer to synoviocytes and osteoclasts. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto A, Fukuda A, Seto H, Miyazaki T, Kadono Y, Sawada Y, Nakamura I, Katagiri H, Asano T, Tanaka Y, Oda H, Nakamura K, Tanaka S.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 48 ページ: 2682-2692
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Suppression of arthritic bone destruction by adenovirus-mediated dominant negative ras gene transfer to synoviocytes and osteoclasts. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto A, Fukuda A, Seto H, MiyazakiT, Kadono Y, Sawada Y, Nakamura I, Katagiri H, Asano T, Tanaka Y, Oda H, Nakamura K, Tanaka S.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 48 ページ: 2682-2692
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] IL-1 regulates cytoskeletal organization in osteoclasts via TNF receptor-associated factor 6/c-Src complex. (2002)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, I., Kadono.Y., Takayanagi, H., Jimi, E., Miyazaki, T., Oda, H., Nakamura, K., Tanaka, S., Rodan, GA., Duonggle, T
  • 雑誌名: J Immunol 168 ページ: 5103-5109
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A novel therapeutic vaccine approach, targeting RANKL, prevents bone destruction in bone-related disorders. (2002)
  • 著者名/発表者名: Juji, T., Hertz, M., Aoki, K., Horie, D., Ohya, K., Gautam, A., Mouritsen, S., Oda, H., Nakamura, K., Tanaka, S.
  • 雑誌名: J. Bone Miner. Metabolism 20 ページ: 266-268
  • NAID: 10014443031
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] IL-1 regulates cytoskeletal organization in osteoclasts via TNF receptor-associated factor 6/c-Src complex. (2002)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, I., Kadono, Y., Takayanagi, H., Jimi, E., Miyazaki, T., Oda, H., Nakamura, K., Tanaka, S., Rodan, G.A., Duong le, T.
  • 雑誌名: J Immunol 168 ページ: 5103-5109
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A novel therapeutic vaccine approach, targeting RANKL, prevents bone destruction in bone-related disorders. (2002)
  • 著者名/発表者名: Juji, T., Hertz, M., Aoki, K., Horie, D., Ohya, K., Gautam, A., Mouritsen, S., Oda, H., Nakamura, K., Tanaka, S.
  • 雑誌名: J.Bone Miner Metabolism. 20 ページ: 266-268
  • NAID: 10014443031
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yamamoto A, Fukuda A, Seto H, Miyazaki T, Kadono Y, Sawada Y, Nakamura I, Katagiri H, Asano T, Tanaka Y, Oda H, Nakamura K, Tanaka S: "Suppression of arthritic bone destruction by adenovirus-mediated dominant negative ras gene transfer to synoviocytes and osteoclasts"Arthritis Rheum. 48. 2682-2692 (2003)
• [文献書誌] Kim H-H, Chung WJ, Lee SW, Chung P-J, You JW, Kwon HJ, Tanaka S, Lee ZH: "Sustained ERK Activity with Integrin β3 Induction during Receptor Activator of Nuclear Factor KappaB Ligand (RANKL)-directed Osteoclast Differentiation"Exp Cell Res. 289. 368-377 (2003)
• [文献書誌] Akiyama T, Bouillet P, Miyazaki T, Kadono Y, Chikuda H, Chung U, Fukuda A, Hikita A, Seto H, Okada T, Inaba T, Sanjay A, Baron R, Kawaguchi H, Oda H, Nakamura K, Strasser A, Tanaka S: "Regulation of Osteoclast Apoptosis by Ubiquitination of Proapoptotic BH3-only Bcl-2 Family Member Bim"Embo J.. 22. 6653-6664 (2003)
• [文献書誌] Nakamura I, Kadono Y, Takayanagi H, Jimi E, Miyazaki T, Oda H, Nakamnura K, Tanaka S. Rodan GA, Duong LT: "IL-1 Regulates Cytoskeletal Organization in Osteoclasts Via TNF Receptor Associated Factor 6/c-Src Complex"J Immunology. 168. 5103-5109 (2002)
• [文献書誌] Yamamoto A, Miyazaki T, Kadono Y, Takayanagi H, Miura T, Nishina H, Tatada T, Wakabayashi K, Oda H, Nakamura K, Tanaka S: "Possible involvement of IkappaB kinase 2 and MKK7 in osteoclastogenesis induced by receptor activator of nuclear factor kappaB ligand"J Bone Miner Res. 17. 612-621 (2002)
• [文献書誌] Juji, T., Hertz, M., Aoki, K., Horie, D., Ohya, K., Gautam, A., Mouritsen, S., Oda, H., Nakamura, K., Tanaka, S: "A novel therapeutic vaccine approach, targeting RANKL, prevents bone destruction in bone-related disorders"J Bone Miner Metabolism. 20. 266-268 (2002)
• [文献書誌] 田中 栄: "RANKLワクチンによる新しい骨代謝疾患治療"CLINICAL CALCIUM. 12. 932-934 (2002)
• [文献書誌] 田中 栄: "骨粗しょう症の新しい治療"最新医学. 57. 1515-1523 (2002)