敗血症時のストレス応答に関する研究

• 研究課題/領域番号: 14370488
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 麻酔・蘇生学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 田中 裕 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (90252676)
• 研究分担者: 杉本 壽 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (90127241) ; 島津 岳士 (嶋津 岳士 / 嶋津 岳志) 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (50196474) ; 小倉 裕司 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (70301265)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 13,100千円 (直接経費: 13,100千円); 2004年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円); 2003年度: 4,500千円 (直接経費: 4,500千円); 2002年度: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円)
• キーワード: NF-κB / グルココルチコイド受容体 / ストレス応答 / 白血球機能 / 重症感染症 / 重度外傷 / G-CSF / 炎症性サイトカイン / グルココルチロイド受容体 / ステロイドレセプター / Insulin-like growth factor / DNAチップ

研究概要

ストレス応答に関与するメジエーターを転写因子レベルで調整することは、車症感染症に対する新たな治療戦略と考えられる。本研究の焦点を以下の3点に絞り実施した。1)重症感染症時の白血球核内NF-κBとステロイドレセプター(GR)の両バランスに基づいた治療戦略の確立。2)重症感染症時の白血球機能に関する研究。3)ストレス応答遺伝子の発現に関する研究。
まず白血球核内NF-κBならびにGRの定量法をフローサイトメトリを用いて確立し、侵襲時の両者の関係について検討した。29例の外傷や敗血症の患者と15例の健常人でNF-κBならびにGRを測定した結果、患者群ではNF-κB値ならびにGRが有意に上昇していた。両転写因子には有意な正の相関を認めたが、特に侵襲後第3病日以降で著明であった。NF-κBの上昇に相まって炎症性サイトカインは上昇した。またGRの上昇に相まって血中コルチゾールは増加した。以上より侵襲には炎症を誘導する転写因子NF-κBの増加に対応して、抗炎症作用を誘導するGRが増加し、両者でバランスを保ちながら侵襲反応が進んでいることが明らかとなった。また敗血症時のG-CSF投与時、ならびに重症呼吸不全患者に対するステロイド投与時のNF-κBの発現とGR値の関係(バランス)について検討した。その結果、G-CSF投与ではNF-κBもGRもともにバランスを保った状態で上昇した。またステロイド投与時はGRが上昇し、反対にNF-κBは低下し炎症反応が抑制されることが明らかとなった。重症感染症時の白血球機能に関する研究では、白血球から産生される熱ショック蛋白やマイクロパーテイクルの機能について検討した。これらの産生がストレス下に増大し、侵襲に対して防御あるいは組織障害因子として機能していることを明らかにした。さらにストレス下における遺伝子発現についてNa/K ATPaseの発現やInsulin-like growth factorなどの増殖因子の関与を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] The balance between expression of intranuclear NF-κB and glucocor ticoid receptor in polymarphonuclear leukocytes in SIRS patients. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakamori Yasushi
  • 雑誌名: J Trauma 59 ページ: 308-315
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] New experimental model of crush injury of the hindlimbs in rats. (2005)
  • 著者名/発表者名: Akimau, Pavel
  • 雑誌名: J Trauma 58 ページ: 51-58
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Cerebrospinal flyit consentrations of anti-inflammatory mediators in early-phase severe traumatic brain injury. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shiozaki, Tahiro
  • 雑誌名: Shock 23 ページ: 406-410
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The balance between expression of intranuclear NF-κB and glucocorticoid receptor in polymorphonuclear leukocytes in SIRS patients. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakamori Y, Ogura H, Koh T, Fujita K, Tanaka H, Sumi Y, Hosotsubo H, Yoshiya K, Irisawa T, Kuwagata Y, Shimazu T, Sugimoto H
  • 雑誌名: J Trauma 59 ページ: 308-315
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] New experimental model of crush injury of the hindlimbs in rats. (2005)
  • 著者名/発表者名: Akimau, P, Yoshiya, K, Hosotsubo, H, Takakuwa, T, Tanaka, H, Sugimoto, H
  • 雑誌名: J Trauma 58 ページ: 51-58
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cerebrospinal fluid concentrations of anti-inflammatory mediators in early-phase severe traumatic brain injury. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shiozaki, T, Hayakata, T, Tasaki, O, Hosotsubo, H, Fujita, K, Mouri, T, Tajima, G, Kajino, K, Nakae, H, Tanaka, H, Shimazu, T, Sugimoto, H
  • 雑誌名: Shock 23 ページ: 406-410
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] New experimental model of crush injury of the hindlimbs in rats (2005)
  • 著者名/発表者名: Pavel Akimau
  • 雑誌名: The Journal of Trauma 58・1 ページ: 51-58
• [雑誌論文] Hepatocyte growth faction polymorphonuclear leukocytes is increased in patients with systemic inflammatory response syndrome. (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsushima, Asako
  • 雑誌名: J Trauma 56 ページ: 259-264
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] マイクロパーテイクル産生からみたsepsisの病態解明 炎症・再生 (2004)
  • 著者名/発表者名: 藤見 聡
  • 雑誌名: 炎症・再生 24 ページ: 18-26
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Enhanced production of endothelial microparticleswich increased binding to leukocytes in patients with severe systemic inflammatory respanse syndrome. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ogura Hiroshi
  • 雑誌名: J Trauma 56 ページ: 823-831
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Early activation of γ σ T Lymphocytes in patients with severe systemic inflammatory response syndrome. (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsushima, Asako
  • 雑誌名: Shock 22 ページ: 11-15
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 白血球制御による新たなる抗炎症治療戦略 : Gramulocyte colony-stimulating factor(G-CSF)療法. (2004)
  • 著者名/発表者名: 田中 裕
  • 雑誌名: 炎症・再生 24 ページ: 619-628
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Hepatocyte growth factorin polymorphonuclear leukocytes is increased in patients with systemic inflammatory response syndrome. (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsushima, A, Ogura, H, Koh, T, Fujita K, Yoshiya K, Sumi Y, Hosotsubo, H, Kuwagata, Y, Tanaka, H, Shimazu, T, Sugimoto, H
  • 雑誌名: J Trauma 56 ページ: 259-264
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Enhanced production of endothelial microparticles with increased binding to leukocytes in patients with severe systemic inflammatory response syndrome. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ogura, H, Tanaka, H, Koh, T, Fujita, K, Fujimi, S, Nakamori, Y, Hosotsubo, H, Kuwagata, Y, Shimazu, T, Sugimoto, H
  • 雑誌名: J Trauma 56 ページ: 823-831
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Early activation of y S T lymphocytes in patients with severe systemic inflammatory response syndrome. (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsushima, A, Ogura, H, Fujita, K, Koh, Taichin, Tanaka, H, Sumi, Y, Yoshiya, K, Hosotsubo, H, Kuwagata, Y, Shimazu, T, Sugimoto, H
  • 雑誌名: Shock 22 ページ: 11-15
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Enhanced production of endothelial microparticles with increased binding to leukocytes in patients with severe systemic Inflammatory response syndrome (2004)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Ogura
  • 雑誌名: The Journal of Trauma 56・4 ページ: 823-831
• [雑誌論文] Conventional open surgery versus percutaneous catheter drainage in the treatment of cervical necrotizing fasciitis and descending necrotizing mediastinitis (2004)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Nakamori
  • 雑誌名: American Journal of Radiology 182 ページ: 1443-1449
• [雑誌論文] 白血球機能制御による新たなる抗炎症治療戦略:Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF)療法 (2004)
  • 著者名/発表者名: 田中 裕
  • 雑誌名: 炎症・再生 24・6 ページ: 619-628
  • NAID: 10026498694
• [雑誌論文] Increased production of leukocytes micropaticles with enhanced expressin of adhesion molecules from activated polymorphomuclear leukocytes in severely injured patients (2003)
  • 著者名/発表者名: Fujimi Satoshi
  • 雑誌名: J Trauma 54 ページ: 114-120
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Enhanced expression of intranuclear NF-κ B in primed polymorphonuclear leukocytes in SIRS patients. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nakamori Yasushi
  • 雑誌名: J Trauma 54 ページ: 253-260
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Induction of mRNAs and proteins for Na/K ATPase al and bl subunits following hypoxia/rexygenation in astrocytes. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kasai Kousuke
  • 雑誌名: Nol Brain Res 110 ページ: 38-44
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Mild hypothermia reduces expression of heat shock protein 60 in leukocytes from severely head-injured patients. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hashiguchi Naoyuki
  • 雑誌名: J Trauma 55 ページ: 1054-1060
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Profile of gene expression in the subventricular zone after traumatic brain injury. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yoshiya Kazuhisa
  • 雑誌名: J Neurotrauma 20 ページ: 1147-1162
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Increased production of leukocyte microparticles with enhanced expression of adhesion molecules from activated polymorphonuclear leukocytes in severely injured patients. (2003)
  • 著者名/発表者名: Fujimi, S, Ogura, H, Tanaka, H, Koh, T, Hosotsubo, H, Nakamori, Y, Kuwagata, Y, Shimazu, T, Sugimoto, H
  • 雑誌名: J.Trauma 54 ページ: 114-120
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Enhanced expression of intranuclear NF-κB in primed polymorphonuclear leukocytes in SIRS patients. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nakamori, Y, Koh, T, Ogura, H, Tanaka, H, Fujimi, S, Kasai, K, Hosotsubo, H, Shimazu, T, Sugimoto, H
  • 雑誌名: J.Trauma 54 ページ: 253-260
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Paradoxical cytoskeleton and microparticle formation changes in monocytes and polymorphonuclear leukocytes in severe systemic inflammatory response syndrome patients. (2003)
  • 著者名/発表者名: Itakura(Sumi), Y, Ogura, H, Tanaka, H, Koh, T, Fujita, K, Fujimi, S, Nakamori, Y, Shimazu, T, Sugimoto, H
  • 雑誌名: J Trauma 55 ページ: 1125-1132
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Induction of mRNAs and proteins for Na/K ATPase a1 and b1 subunits following hypoxia/ reoxygenation in astrocytes. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kasai, K, Yamashita, T, Yamaguchi, A, Yoshiya, K, Kawakita, A, Tanaka, H, Sugimoto, H, Tohyama, M
  • 雑誌名: Mol.Brain Res. 110 ページ: 38-44
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mild hypothermia reduces expression of heat shock protein 60 in leukocytes from severely head-injured patients (2003)
  • 著者名/発表者名: Hashiguchi, N, Shiozaki, T, Ogura, H, Tanaka, H, Koh, T, Noborio, M, Kuwagata, Y, Shimazu, T, Sugimoto, H
  • 雑誌名: J.Trauma 55 ページ: 1054-1060
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Profile of gene expression in the subventricular zone after traumatic brain injury. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yoshiya, K, Tanaka, H, Kasai, K, Irisawa, T, Shiozaki, T, Sugimoto, H
  • 雑誌名: J Neurotrauma 20 ページ: 1147-1162
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Enhanced Expression of Intranuclear NF-κB in primed Polymorphonuclear Leukocytes in Systemic Inflammatory Response Syndrome Patients (2003)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Nakamori
  • 雑誌名: The Journal of Trauma 54・2 ページ: 253-260
• [雑誌論文] Induction of mRNAs and proteins for Na/K ATPase α1 and β1 subunits following hypoxia/reoxygenation in astrocytes (2003)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Kasai
  • 雑誌名: Molecular Brain Research 110 ページ: 38-44
• [雑誌論文] Increased Production of Leukocyte Microparticle with Enhanced Expression of Adhesion Molecules from Activated Polymorphonuclear Leukocytes in severely Injured Patients (2003)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Fujimi
  • 雑誌名: The Journal of Trauma 54・1 ページ: 114-120
• [雑誌論文] Mild Hypothermia Reduces expression of Heat Shock protein60 in leukocytes from Sverely Head-Injured patients (2003)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Hashiguchi
  • 雑誌名: The Journal of Trauma 55・6 ページ: 1054-1060
• [雑誌論文] Paradoxical Cytoskeleton and Microparticle Formation Changes in Monocytes and Polymorphonuclear leukocytes in Severe Systemic Inflammatory Response Syndrome Patients (2003)
  • 著者名/発表者名: Yuka Itakura(Sumi)
  • 雑誌名: The Journal of Trauma 55・6 ページ: 1125-1132
• [雑誌論文] Profile of Gene Expression in the Subventricular Zone after Traumatic Brain Injury (2003)
  • 著者名/発表者名: Kazuhisa Yoshiya
  • 雑誌名: Journal of Neurotrauma 20・11 ページ: 1147-1162
• [雑誌論文] Human herpesvirus 6-associated hemophagocytic syndrome in a healthy adult. (2002)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Hiroshi
  • 雑誌名: Emerg Infect Dis 8 ページ: 87-88
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Activated polymorphonuclear leukocytes enhance microparticle formation with increased adhesion molecules in patients with sepsis. (2002)
  • 著者名/発表者名: Fujimi Satoshi
  • 雑誌名: J Trauma 52 ページ: 443-448
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Long-term enhanced expression of heat shock proteins and decelerated apoptosis in polymorphonuclear leukocytes from major burn patients. (2002)
  • 著者名/発表者名: Ogura Hiroshi
  • 雑誌名: J Burn Care & Rehabil 23 ページ: 104-109
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Phsiologic responses to small emboli and hemodynamic effects of changes in deformability of polymorphonuclear leulocytes in isolated rabbit lung. (2002)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Hiroshi
  • 雑誌名: Microvasc Res 63 ページ: 81-90
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Human herpesvirus 6-associated hemophagocytic syndrome in a healthy adult. (2002)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Nishimura T, Hakui M, Sugimoto H Tanaka-Taya K, Yamanishi K
  • 雑誌名: Emerg Infect Dis 8 ページ: 87-88
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Activated polymorphonuclear leukocytes enhance microparticle formation with increased adhesion molecules in patients with sepsis. (2002)
  • 著者名/発表者名: Fujimi S, Ogura H, Tanaka H, Koh T, Hosotsubo H, Kuwagata Y, Shimazu T, Sugimoto H
  • 雑誌名: J Trauma 52 ページ: 443-448
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Long-term enhanced expression of heat shock proteins and decelerated apoptosis in polymorphonuclear leukocytes from major burn patients. (2002)
  • 著者名/発表者名: Ogura H, Hashiguchi N, Tanaka H, Koh T, Kuwagata Y, Shimazu T, Sugimoto H
  • 雑誌名: J Burn Care & Rehabil 23 ページ: 104-109
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Physiologic responses to small emboli and hemodynamic effects of changes in deformability of polymorphonuclear leukocytes in isolated rabbit lung. (2002)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, H, Nishino, M, Dahms, T.E
  • 雑誌名: Microvasc.Res. 63 ページ: 81-90
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yasushi Nakamori: "Enhanced Expression of Intranuclear NF-κB in primed Polymorphonuclear Leukocytes in Systemic Inflammatory Response Syndrome Patients"The Journal of Trauma. 54・2. 253-260 (2003)
• [文献書誌] Kosuke Kasai: "Induction of mRNAs and proteins for Na/K ATPase α1 and β1 subunits following hypoxia/reoxygenation in astrocytes"Molecular Brain Research. 110. 38-44 (2003)
• [文献書誌] Satoshi Fujimi: "Increased Production of Leukocyte Microparticles with Enhanced Expression of Adhesion Molecules from Activated Polymorphonuclear leukocytes in severely Injured Patients"The Journal of Trauma. 54・1. 114-120 (2003)
• [文献書誌] Naoyuki hashiguchi: "Mild Hypothermia Reduces Expression of Heat Shock protein60 in leukocytes from Sverely Head-Injured patients"The Journal of Trauma. 55・6. 1054-1060 (2003)
• [文献書誌] Yuka Itakura (Sumi): "Paradoxical Cytoskeleton and Microparticle Formation Changes in Monocytes and Polymorphonuclear leukocytes in Severe Systemic Inflammatory Response Syndrome Patients"The Journal of Trauma. 55・6. 1125-1132 (2003)
• [文献書誌] Kazuhisa Yoshiya: "Profile of Gene Expression in the Subventricular Zone after Traumatic Brain Injury"Journal of Neurotrauma. 20・11. 1147-1162 (2003)
• [文献書誌] Asako Matsushima: "Hepatocyte Growth Factor in Polymorphonuclear Leukocytes Is increased in Patients with Systemic Inflammatory Response Syndrome"The Journal of Trauma. 56・2. 259-264 (2004)
• [文献書誌] Hiroshi Tanaka: "Physiologic Responses to Small Emboli and Hemodynamic Effects of Changes in Deformability of Polymorphonuclear Leukocytes in Isolated Rabbit lung"Microvascular Reseach. 63. 81-90 (2002)
• [文献書誌] Satoshi Fujimi: "Activated Polymorphonuclear Leukocytes Enhance Production of Leukocyte Microparticles with Increased Adhesion Molecules in Patients with Sepsis"The Journal of TRAUMA. 52・3. 443-448 (2002)
• [文献書誌] 小倉 裕司: "外傷に対する多核白血球の反応"日本外傷学会雑誌. 16・2. 88-103 (2002)
• [文献書誌] Hiroshi Ogura: "Long-Term Enhanced Expression of Heat Shock Proteins and Decelerated Apoptosis in Polymorphonuclea Leukocytes from Major Burn Patients"Journal of Buen Care & Rehabilitation. 23・2. 104-109 (2002)
• [文献書誌] 田中 裕: "胸部外傷と免疫機構"救急医学. 26. 12. 1761-1764 (2002)
• [文献書誌] Yasushi Nkamori: "Enhanced Expression of Intranuclear NF-κB in Primed Polymorphonuclear Leukocytes in Systemic Inflammatory Response Syndrome patients"The Journal of TRAUMA. 54・2. 253-260 (2003)
• [文献書誌] Satoshi Fujimi: "Increased Production of Leukocyte Microparticles with Enhanced Expression of Adhesion Molecules from Activated Polymorphonuclear Leukocytes in Severely Injured Patients"The Journal of TRAUMA. 54・1. 114-120 (2003)