前立腺癌の再然に関わる機能分子のプロテオミクス解析による同定と診断・治療への応用

• 研究課題/領域番号: 14370517
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 泌尿器科学
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 窪田 吉信 横浜市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (10106312)
• 研究分担者: 上村 博司 横浜市立大学, 附属病院, 助教授 (50244439) ; 矢尾 正祐 横浜市立大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (00260787) ; 平野 久 横浜市立大学, 木原生物学研究所, 教授 (00275075)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 14,300千円 (直接経費: 14,300千円); 2004年度: 2,900千円 (直接経費: 2,900千円); 2003年度: 2,900千円 (直接経費: 2,900千円); 2002年度: 8,500千円 (直接経費: 8,500千円)
• キーワード: 前立腺癌 / 再燃前立腺癌 / プロテオミクス / アンギオテンシンII受容体 / アンドロゲン受容体共役因子 / アンドロゲン受容体 / 前立線癌

研究概要

本研究では、前立腺癌におけるホルモン依存性の喪失機序と再燃癌の病態の解明にプロテオミクス解析を中心とした手法の応用を試みた。前立腺癌の増殖に関わる重要分子であるチロシンキナーゼ型増殖因子受容体、アンドロゲン受容体共役因子等について解析を行った。
今までにアンドロゲン依存性前立腺癌細胞LNCapとアンドロゲン非依存性ヒト前立腺癌細胞株PC-3、DU-145株より、タンパク分画を抽出し、抗チロシンキナーゼ抗体他を用い、ウェスタン法にてそれぞれ機能タンパク質を分離した。それぞれにつき、2次元電気泳動法を行い、アンドロゲン依存性LNCap細胞とアンドロゲン非依存性細胞とで異なる、泳動パターンを得た。この中で、特に注目すべき受容体の1つとして、アンギオテンシンII受容体AT1に注目し、詳しく分析した。これにつき、RT-PCR等でヒト正常前立腺組織に比して、前立腺癌組織、再燃前立腺癌組織の発現パターンを調べた結果、AT1受容体は前立腺組織で発現し、また、前立腺癌では強く発現することがわかった。またこの受容体のブロッカー薬剤より前立腺癌の増殖が抑えられるかどうかを調べ、このAT1受容体ブロッカーが、AT1からのシグナルとEGF受容体からのシグナルを両方をブロックし、これらの結果として、細胞を抑制することがわかった。
さらにこの受容体の前立腺癌における特異的な型をプロテオミクス解析を用いて分析を続けており、同定に向けて研究を進行中である。
これらの結果はまた本研究により再燃前立腺癌の新しい分子標的治療の可能性を明らかにできたものと考えられるので、これに基づく臨床応用(J.Urol.2005)の検討を行い、良好な結果を得た。また、その他前立腺癌の再燃にかかわる多くの知見と成果を得た。

研究成果

• [雑誌論文] Angiotensin II blocker decreases serum prostate specific antigen in hormone refractory prostate cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi T. et al.
  • 雑誌名: The Journal of Urology 173 ページ: 441-441
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Genistein induces cell growth inhibition in prostate cancer through the suppression of telomerase activity. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ouchi H. et al.
  • 雑誌名: International journal of Urology 12 ページ: 73-80
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 前立腺癌における新しい分子標的治療 (2005)
  • 著者名/発表者名: 上村 博司 他
  • 雑誌名: 日本臨床 63・2 ページ: 339-344
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Angiotensin II blocker decreases serum prostate specific antigen in hormone refractory prostate cancer (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi, T., Uemura, H., Nakaigawa, N., Noguchi, K., Kubota, Y.
  • 雑誌名: The Journal of Urology 173 ページ: 441-441
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Genistein induces cell growth inhibition in prostate cancer through the suppression of telomerase activity (2005)
  • 著者名/発表者名: Ouchi, H., Ishiguro, H., Ikeda, N., Honi, M., Kubota, Y., Uemura, H.
  • 雑誌名: International Journal of Urology 12 ページ: 73-80
  • NAID: 10014374307
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Genistein induces cell growth inhibition in prostate cancer through the suppression of telomerase activity. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ouchi H. et al.
  • 雑誌名: International Journal of Urology 12 ページ: 73-80
• [雑誌論文] Effectiveness of percent free prostate specific antigen as a predictor of prostate cancer detection on repeat biopsy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Uemura H. et al.
  • 雑誌名: International Journal of Urology 11・7 ページ: 494-500
  • NAID: 10013441134
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effectiveness of percent free prostate specific antigen as a predictor of prostate cancer detection on repeat biopsy (2004)
  • 著者名/発表者名: Uemura, H., Nakamura, M., Hasumi, H., Sugiura, S., Fujinami, K., Miyoshi, Y., Yao, M., Kubota, Y.
  • 雑誌名: International Journal of Urology 11(7) ページ: 494-500
  • NAID: 10013441134
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] 再燃前立腺癌に対するアンジオテンシンIIレセプターブロッカーの有用性について (2004)
  • 著者名/発表者名: 上村 博司 他
  • 雑誌名: 泌尿器外科 17・8 ページ: 909-913
• [雑誌論文] Combination Treatment with 1α,25-Dihydroxyvitamin D_3 and 9-cis-Retinoic Acid Directly Inhibits Human Telomerase Reverse Transcriptase Transcription in Prostate Cancer Cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ikeda N. et al.
  • 雑誌名: Mol.Cancer Therap. 2 ページ: 739-746
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 55 kDa nuclear matrix protein (nmt55) mRNA is expressed in human prostate cancer tissue and is associated with the androgen receptor. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro H. et al.
  • 雑誌名: Int.J.Cancer 105(1) ページ: 26-32
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Combination Treatment with 1α, 25-Dihydroxyvitamin U3 and 9-cis-Retinoic Acid Directly Inhibits Human Telomerase Reverse Transcriptase Transcription in Prostate Cancer Cells (2003)
  • 著者名/発表者名: Ikeda, N., Uemura, H., Ishiguro, H., Hori, M, Hosaka, M., Kyo, S., Miyamoto, H., Takeda, E., Kubota, Y.
  • 雑誌名: Mol. Cancer Therap. 2 ページ: 739-746
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] 55 kDa nuclear matrix (nmt55) mRNA is expressed in human prostate cancer and is associated with androgen receptor (2003)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro, H., Uemura, H., Fujinami, K., Ikeda, N., Ohta, S., Kubota, Y.
  • 雑誌名: Int. J. Cancer 105(1) ページ: 26-32
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Expression of AR associated protein 55 (ARA55) and androgen receptor in prostate cancer (2003)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi, Y., Ishiguro, H., Uemura, H., Fujinami, K., Miyamoto, H., Miyoshi, Y., Kitamura, H., Kubota, Y.
  • 雑誌名: The Prostate 56 ページ: 280-286
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Angiotensin II Receptor Blocker Shows Antiproliferative Activity in Prostate Cancer Cells: A Possibility of Tyrosine Kinase Inhibitor of Growth Factor (2003)
  • 著者名/発表者名: Uemura, H., Ishiguro, H., Nakaigawa, N., Nagashima, Y., Miyoshi, Y., Fujnami, K., Sakaguchi, A., Kubota, Y.
  • 雑誌名: Mol. Cancer Therap. 2 ページ: 1139-1147
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Expression of AR Associated Protein 55 (ARA55) and Androgen Receptor in Prostate Cancer (2003)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi Y. et al.
  • 雑誌名: The Prostate 56 ページ: 280-286
• [雑誌論文] Liprin-α 2gene, protein tyrosine phosphatase LAR interacting protein related gene, is downregulated by androgens in the human prostate cancer cell line LNCaP (2002)
  • 著者名/発表者名: Fujinami, K., Uemura, H., Ishiguro, H., Kubota, Y.
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Med. 10 ページ: 173-170
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Association of common missense changes in ELAC2 (HPC2) with prostate cancer in a Japanese case-control series (2002)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara, H., Emi, M., Nagai, H., Nishimura, T., Konishi, N., Kubota, Y., Ichikawa, T., Takahashi, S., Shuin, T., Habuchi, T., Qgawa, C., Inoue, K., Skolnick, H.M., Swensen, J., Camp, J.N., Tavtigian, V.S.
  • 雑誌名: J. Hum. Genet. 47
  • NAID: 50000725812
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of Growth of Human Prostate Cancer Xenograft by Transfection of p53 gene: Gene Transfer by Electroporation (2002)
  • 著者名/発表者名: Mikata, K., Uemura, H., Ohuchi, H., Ohta, S., Nagashima, Y., Kubota, Y.
  • 雑誌名: Mol. Cancer Therap. 1 ページ: 247-252
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Hiroji Uemura et al.: "Angiotensin II receptor blocker shows antiproliferative activity in prostate cancer cells : A possibility of tyrosine kinase inhibitor of growth factor"Molecular Cancer Therapeutics. 2. 1139-1147 (2003)
• [文献書誌] Naoya Ikeda, et al.: "Combination Treatment with 1α, 25-Dihydroxyvitamin D3 and 9-cis-Retinoic acid directly inhibits human telomerase reverse transcriptase transcription in prostate cancer cells"Molecular Cancer Therapeutics. 2. 739-746 (2003)
• [文献書誌] Yasuhide Miyoshi, et al.: "Expression of AR associated protein 55 (ARA55) and androgen receptor in prostate cancer"The Prostate. 56. 280-286 (2003)
• [文献書誌] Hitoshi Ishiguro, et al.: "55 kDa nuclear matrix protein (nmt55) mRNA is expressed in human prostate cancer tissue and is associated with the androgen receptor"Int.J.Cancer. 105. 26-32 (2003)
• [文献書誌] 窪田 吉信, 三好 康秀: "前立腺がんのジェネティクス"最新医学. 58. 238-251 (2003)
• [文献書誌] 上村 博司, 窪田 吉信: "再燃前立腺癌に対する治療および緩和治療法について"ホルモンと臨床. 51(6). 67-74 (2003)
• [文献書誌] 窪田 吉信 編: "前立腺の病気がわかる本"株式会社 法研. 223 (2003)
• [文献書誌] Mikata K. et al.: "Inhibition of growth of human prostate cancer xenograft by transfection of p53 gene : Gene transfer by electroporation"Molecular Cancer Therapeutics. 1. 247-252 (2002)
• [文献書誌] Fujinami K. et al.: "Liprin-α2 gene, protein tyrosine phosphatase LAR interacting protein related gene, is downregulated by androgens in the human prostate cancer cell line LNCaP"Int. J. Mol. Medicine. 10. 173-176 (2002)