| 研究課題/領域番号 |
14370523
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
産婦人科学
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| 研究機関 | 山形大学 |
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研究代表者 |
倉智 博久 山形大学, 医学部, 教授 (40153366)
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| 研究分担者 |
中原 健次 山形大学, 医学部, 講師 (80250934)
高橋 一広 山形大学, 医学部, 助手 (20292427)
阿部 亜紀子 山形大学, 医学部, 助手 (30359567)
吉田 雅人 山形大学, 医学部, 助手 (20312738)
田中 栄一 山形大学, 医学部, 助手 (20322000)
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| 研究期間 (年度) |
2002 – 2004
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| 研究課題ステータス |
完了 (2004年度)
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| 配分額 *注記 |
13,200千円 (直接経費: 13,200千円)
2004年度: 4,000千円 (直接経費: 4,000千円)
2003年度: 4,200千円 (直接経費: 4,200千円)
2002年度: 5,000千円 (直接経費: 5,000千円)
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| キーワード | エストロゲン受容体 / 動脈硬化 / アポトーシス / リン酸化 / MAPキナーゼ経路 / cyclin D1 / 選択的エストロゲン受容体修飾薬 / 乳がん / エストロゲン / ラロキシフェン / 血管平滑筋 / テロメラーゼ / PI3K / Akt / NFκB経路 / nongenomicな作用 / 増殖 / 細胞周期 / サイクリンD1 / Rb蛋白 / プロモーター / MAPキナーゼ / p38経路 / 細胞内情報伝達 |
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| 研究概要 |
当初の研究計画どおり、ヒト大動脈平滑筋細胞とラット血管平滑筋初代培養細胞(SMC)を用いて以下の研究成果を得た。(1)SMC細胞にはエストロゲン受容体(ER)が存在する。(2)SMC細胞は高濃度の血清や血小板由来増殖因子(PDEF)で増殖刺激され、エストロゲンはこれを抑制する。(3)エストロゲンのnon-genomicな作用については、3つのMAP kinase経路の関与について検討した。増殖刺激のもとでエストロゲンはERKのリン酸化を強く抑制するとともに、p38経路のリン酸化を誘導した。JNK経路には効果を示さなかった。(4)エストロゲンはp38経路を介してアポトーシスを誘導し、SMC細胞の増殖を抑制することが示唆された。
つぎに、エストロゲンの平滑筋細胞増殖に対する抑制効果のgenomicな機構について検討した。(1)フローサイトメトリーによる検討で、エストロゲンは細胞のS期への進行を有意に抑制し、細胞周期の進行を遅らせることによって増殖を抑制した。(2)エストロゲンはcyclin D1蛋白の発現とRb蛋白のリン酸化を抑制することを明らかにした。(3)以上の現象にERα、ERβのどちらが関与しているかを検討したところ、ERαの関与が明らかになった。
続いて、新たなホルモン補充療法の有用な薬剤と期待されるラロキシフェン(Ral)の作用と、その機構についての解析を進めた。その結果、Ralは、(1)cyclin D1蛋白の発現とレチノブラストーマ蛋白のリン酸化を抑制して、VSMCの増殖を有意に抑制し、E2と同様の作用を示すことが明らかになった。さらに、(2)Ralは乳がん細胞においては逆に、エストロゲンの作用に拮抗して増殖を制御することを明らかとした。これらの研究成果はいずれも国際的に高く評価されている雑誌に掲載された。
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