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口腔癌に対する化学・放射線・発疫療法の治療効果制御因子に関する基礎的検討

研究課題

研究課題/領域番号 14370676
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 外科系歯学
研究機関高知大学(医学部)

研究代表者

尾崎 登喜雄  高知大学, 医学部, 教授 (70031995)

研究分担者 奥 尚久  高知大学, 医学部附属病院, 助手 (20363286)
植田 栄作  高知大学, 医学部附属病院, 講師 (10203431)
鎌谷 宇明  高知大学, 医学部附属病院, 助手 (00315003)
笹部 衣里  高知大学, 医学部附属病院, 助手 (40363288)
山本 哲也  高知医科大学, 医学部, 助教授 (00200824)
木村 剛  高知医科大学, 医学部附属病院, 助手 (10294836)
研究期間 (年度) 2002 – 2003
研究課題ステータス 完了 (2003年度)
配分額 *注記
10,400千円 (直接経費: 10,400千円)
2003年度: 4,700千円 (直接経費: 4,700千円)
2002年度: 5,700千円 (直接経費: 5,700千円)
キーワード口腔癌 / 浸潤 / 活性酸素 / Mn-SOD / タイトジャンクション / オクルジン / クラウジン / β-カテニン / 活性酵素
研究概要

A)口腔癌に対し、抗癌剤(5-FU、PEP)、放射線、ならびに、OK-432およびLAK細胞からなる免疫療法を施行するとともに、同療法の治療効果ならびにリンパ節転移と関連する因子について検討した。
B)頸部転移リンパ節より分離した株化口腔扁平上皮癌(OSC)細胞を用い、アポトーシスを制御する因子について検討した。
A-1)cDNAマイクロアレイ解析の結果、化学・放射線・免疫療法の臨床的効果と関連が認められた遺伝子としてMFG-E8(Milk fat globular-EGF-factor 8)が、リンパ節転移と関連が認められた遺伝子としてCOMT(Catechol-O-methyltransferase)およびC-CAM1(Carcinoembryonic antigen-related celladhesion molecule1)が明らかとなった。すなわち、MFG-E8の発現が劣っている腫瘍は化学・放射線・免疫療法に抵抗性であり、COMTの発現が強く、C-CAM1の発現が弱い腫瘍はリンパ節転移を来たしにくいことが明らかとなった。
B-1)In vitroにおけるOSC細胞の抗癌剤や放射線に対する感受性は、癌細胞の活性酸素消去能、特にMn-SOD活性と関連していた。さらに、抗癌剤や放射線で処理したOSC細胞においては、細胞内活性酸素レベルが上昇するとともにBcl-2ファミリー蛋白のリン酸化、ならびに、Baxのユビキチン化の低下およびBcl-2のユビキチン化の上昇が生じ、アポトーシスが誘導されたが、これらの変化はMn-SODのアンチセンスの導入あるいは抗酸化剤の前処理により抑制された。
B-2)ビ慢性浸潤を呈する癌細胞では、Tight junctionの構成成分であるE-cadherinの発現は弱く、逆に、Adherens junctionの構成成分であるClaudin 1の発現は亢進していた。さらに、OSC細胞におけるE-cadherinの発現は、化学・放射線治療に対する感受性と負に相関していた。
B-3)OSC細胞におけるHIF-1αの発現は、低酸素処理(1%酸素、12時間)のみならず、抗癌剤やγ線処理によっても亢進した。癌細胞における低酸素誘導因子(HIF-1α)の発現程度と抗癌剤やγ線に対する感受性との間には負の相関が認められた。さらには、siRNAによりHIF-1αの発現を抑制すると、OSC細胞の抗癌剤やγ線に対する感受性が増強した。
以上より、癌細胞のMFG-E8の発現程度、活性酸素消去能、E-cadherinおよびClaudin1の発現パターン、および、HIF-1αの発現程度は、癌細胞の化学・放射線・免疫療法に対する抵抗性と関連しており、Mn-SODあるいはHIF-1αのアンチセンス導入による活性酸素消去能およびHIF-1α発現の抑制は癌治療の1つの戦略になりうると考えられた。さらに、癌細胞におけるCOMTおよびC-CAM1の発現パターンはリンパ節転移の予測因子となりうることが明らかとなった。

報告書

(3件)
  • 2003 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2002 実績報告書
  • 研究成果

    (38件)

すべて 2004 2003 2002 その他

すべて 雑誌論文 (28件) 文献書誌 (10件)

  • [雑誌論文] Roles of catalase and hydrogen peroxide in green tea polyphenol-induced chemopreventive effects2004

    • 著者名/発表者名
      Tetsuya Yamamoto
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 308・1

      ページ: 317-323

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Protective effects of EGCG on salivary gland cells treated with gamma-radiation or cis-platinum(II)diammine dichloride2004

    • 著者名/発表者名
      Tetsuya Yamamoto
    • 雑誌名

      Anticancer Research 24・5A

      ページ: 3065-3073

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Reactive oxygen species (ROS) control the expression of Bcl-2 family proteins by regulating their phosphorylation and ubiquitination2004

    • 著者名/発表者名
      Dechao Li
    • 雑誌名

      Cancer Sciences 95・8

      ページ: 644-650

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Roles of catalase and hydrogen peroxide in green tea polyphenol-induced chemopreventive effects2004

    • 著者名/発表者名
      Tetsuya Yamamoto
    • 雑誌名

      Journao of Pharmacology and Experimental Therapeutics 308(1)

      ページ: 317-323

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Protective effects of EGCG on salivary gland cells treated with gamma-radiation or cis-platinum(II)diammine dichloride2004

    • 著者名/発表者名
      Tetsuya Yamamoto
    • 雑誌名

      Anaticancer Research 24(5A)

      ページ: 3065-3073

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Reactive oxygen species (ROS) control the expression of Bcl-2 family protein by regulating their phosphorylation and ubiquitination.2004

    • 著者名/発表者名
      Dechao LI
    • 雑誌名

      Cancer Sciences 95(8)

      ページ: 644-650

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Tyrosine-nitration of caspase 3 and cytochrome c does not suppress apoptosis induction in squamous cell carcinoma cells2003

    • 著者名/発表者名
      Eisaku Ueta
    • 雑誌名

      International Journal of Cancer 103・6

      ページ: 717-722

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Polymorphic mutations of the Mn-SOD gene in intact human lymphocytes and oral squamous cell carcinoma cell lines2003

    • 著者名/発表者名
      Takaaki Kamatani
    • 雑誌名

      Biochemistry and Cell Biology 81・1

      ページ: 43-50

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Characteristic cytokine generation patterns in cancer cells and infiltrated lymphocytes in oral squamous cell carcinomas and the influence of chemo-radiation combined with immunotherapy on the patterns2003

    • 著者名/発表者名
      Tetsuya Yamamoto
    • 雑誌名

      Oncology 64・4

      ページ: 407-415

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Green tea polyphenol targets the mitochondria in tumor cells inducing caspase 3-dependent apoptosis2003

    • 著者名/発表者名
      Stephen Hsu
    • 雑誌名

      Anticancer Research 23・2B

      ページ: 1533-1539

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Apoptosis induction by interleukin-2-activated cytotoxic lymphocytes in a squamous cell carcinoma cell line and Daudi cells-involvement of reactive oxygen species-dependent cytochrome c and reactive oxygen species-independent apoptosis-inducing factors2003

    • 著者名/発表者名
      Tetsuya Yamamoto
    • 雑誌名

      Immunology 110・2

      ページ: 217-224

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Green tea polyphenols induce differentiation and proliferation in epidermal keratinocytes2003

    • 著者名/発表者名
      Stephen Hsu
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 306・1

      ページ: 29-34

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Green tea polyphenol causes differential oxidative environments in tumor versus normal epithelial cells2003

    • 著者名/発表者名
      Tetsuya Yamamoto
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 370・1

      ページ: 230-236

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] A mechanism-based in vitro anticancer drug screening approach for phenolic phytochemicals2003

    • 著者名/発表者名
      Stephen Hsu
    • 雑誌名

      Assay and Drug Development Technologies 1・5

      ページ: 611-618

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Tyrosine-nitration of caspase 3 and cytochrome c does not suppress apoptosis induction in squamous cell carcinoma cells2003

    • 著者名/発表者名
      Eisaku Ueta
    • 雑誌名

      International Journal of Cancer 103(6)

      ページ: 717-722

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Polymorphic mutations of the Mn-SOD gene in intact human lymphocytes and oral squamous cell carcinoma cell lines2003

    • 著者名/発表者名
      Takaaki Kamatani
    • 雑誌名

      Biochemistry and Cell Biology 81(1)

      ページ: 43-50

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Characteristic cytokine generation patterns in cancer cells and infiltrated lymphocytes in oral squamous cell carcinomas and the influence of chemo-radiation combined with immunotherapy on the patterns2003

    • 著者名/発表者名
      Tetsuya Yamamoto
    • 雑誌名

      Oncology 64(4)

      ページ: 407-415

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Green polyphenol targets the mitochondria in tumor cells inducing caspase 3-dependent apoptosis2003

    • 著者名/発表者名
      Stephen Hsu
    • 雑誌名

      Anticancer Research 23(2B)

      ページ: 1533-1539

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Apoptosis induction by interleukin-2-activated cytotoxic lympocytes in a squamous cell carcinoma cell line and Daudi cells-involvement of reaction oxygen species-dependent cytochrome c and reactive oxygen species-independent apoptosis-inducing factors2003

    • 著者名/発表者名
      Tetsuya Yamamoto
    • 雑誌名

      Immunology 110(2)

      ページ: 217-224

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Green tea polyphenols induce differentiation and proliferation in epidermal keratinocytes2003

    • 著者名/発表者名
      Stephen Hsu
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 306(1)

      ページ: 29-34

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Green tea polyphenol causes differential oxidative environments in tumor versus normal epithelial cells2003

    • 著者名/発表者名
      Tetsuya Yamamoto
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 307(1)

      ページ: 230-236

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] A mechanism-based in vitro anticancer drug screening spproach for phenolic phytochemicals2003

    • 著者名/発表者名
      Stephen Hsu
    • 雑誌名

      Assay and Drug Development Technologies 1(5)

      ページ: 611-618

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Transforming growth factor β1 dysregulation in a human oral carcinoma tumor progression model2002

    • 著者名/発表者名
      Stephen Hsu
    • 雑誌名

      Cell Proliferation 35・3

      ページ: 183-192

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Induction of p57 is required for cell survival when exposed to green tea polyphenols2002

    • 著者名/発表者名
      Stephen Hsu
    • 雑誌名

      Anticancer Research 22・6C

      ページ: 4115-4120

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Transforming growth factorβ1 dysregulation in a human oral carcinoma tumor progression model2002

    • 著者名/発表者名
      Stephen Hsu
    • 雑誌名

      Cell Proliferation 35(3)

      ページ: 183-192

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Induction of p57 is required for cell survival when exposedto green tea polyphenols2002

    • 著者名/発表者名
      Stephen Hsu
    • 雑誌名

      Anticancer Research 22(6C)

      ページ: 4115-4120

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Green tea polyphenol-induced epidermal keratinocytes differentiation is associated with coordinated expression of p57/KIP2 and caspase 14

    • 著者名/発表者名
      Stephen Hsu
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (in press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Green tea polyphenol-induced epidermal keratinocytes differentiation is associated with coordinated expression of p57/KIP2 and caspase 14

    • 著者名/発表者名
      Stephen Hsu
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (in press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tetsuya Yamamoto: "Apoptosis induction by inferleukin-2-activated Cytoloxic lymphocytes in a squamous cell carcinoma cell line and Daudi cells - involvement of reactive oxygen species-dependent cytochrome c and reactive oxygen species-independent apoptosis-inducing factors."Immunology. 110・2. 217-224 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Stephen Hsu: "Green tea polyphenols induce differentiation and proliferation in epidermal keratinocytes."J Pharmacol Exp Ther.. 306・1. 29-34 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Tetsuya Yamamoto: "Green tea polyphenol causes differential oxidative environments in tumor versus normal epithelial cells."J Pharmacol Exp Ther.. 307・1. 230-236 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Tetsuya Yamamoto: "Roles of catalase and hydrogen peroxide in green tea polyphenol-induced chemopreventive effects."J Pharmacol Exp Ther.. 308・1. 317-323 (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Stephen Hsu: "Transforming growth factor β1 dysregulation in a human oral carcinoma tumor progression model"Cell Proliferation. 35・3. 183-192 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Stephen Hsu: "Induction of p57 is required for cell survival when exposed to green tea polyphenols"Anticancer Research. 22・6C. 4115-4120 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Eisaku Ueta: "Tyrosine-nitration of caspase 3 and cytochrome c does not suppress apoptosis induction in squamous cell carcinoma cells"International Journal of Cancer. 103・6. 717-722 (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Takaaki Kamatani: "Polymorphic mutations of the Mn-SOD gene in intact human lympho-cytes and oral squamous cell carcinoma cell lines"Biochemistry and Cell Biology. 81・1. 43-50 (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Tetsuya Yamamoto: "Characteristic cytokine generation patterns in cancer cells and infiltrated lymphocytes in oral squamous cell carcinomas and the influence of chemo-radiation combined with immunotherapy on the patterns"Oncology. (in press).

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Stephen Hsu: "Green tea polyphenol targets the mitochondria in tumor cells inducing caspase 3-dependent apoptosis"Anticancer Research. (in press).

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書

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公開日: 2002-04-01   更新日: 2016-04-21  

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