化学物質の核内レセプターを介する毒性発現機構の解析

• 研究課題/領域番号: 14370764
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 環境系薬学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 西川 淳一 大阪大学, 薬学研究科, 助教授 (90218131)
• 研究分担者: 白石 不二雄 国立環境研究所, 環境ホルモンダイオキシン研究グループ, 主任研究員 (30113476) ; 今川 正良 名古屋市立大学, 薬学部, 教授 (20136823)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 13,800千円 (直接経費: 13,800千円); 2004年度: 2,500千円 (直接経費: 2,500千円); 2003年度: 2,500千円 (直接経費: 2,500千円); 2002年度: 8,800千円 (直接経費: 8,800千円)
• キーワード: 内分泌撹乱物質 / 環境ホルモン / 核内レセプター / 生殖毒性 / エストロゲン / レチノイド / インポセックス / 有機スズ / レチノイン酸

研究概要

ステロイドホルモン等の様々な脂溶性生理活性物質の作用を仲介する核内レセプターは、薬剤のターゲット分子としてだけではなく、内分泌撹乱作用などの毒性発現の観点からも注目されている。最近のゲノムプロジェクトの成果として、ヒトにはリガンド未同定のオーファンレセプターも含めて48種類の核内レセプターが存在すると言われている。これらのレセプターは、そのほとんどが生物の発生や分化、恒常性の維持に重要な役割を果たしていることから、潜在的にはすべて内分泌撹乱物質の標的分子と考えられる。その為、化学物質の内分泌撹乱性を予測するためには、これらすべてのレセプターへの結合性を調べる必要があるが、これまでの方法論では難しかった。そこで、本研究では、簡便・迅速で経済性に優れたハイスループット型核内レセプターリガンド検出系を開発し、それを用いて内分泌撹乱作用が疑われている化学物質について、多種類の核内レセプターへの結合性を網羅的に調べた。その結果、ノニルフェノール等のアルキルフェノール類は、これまで知られているエストロゲンレセプターへの影響に加えて、レチノイン酸レセプターにも影響を及ぼすことや多くの化学物質が複数のレセプターに活性を示し、内分泌撹乱物質の作用点が一つではないことを明らかにした。また、有機スズ化合物はレチノイドXレセプター(RXR)やペルオキシソーム増殖剤活性化レセプター(PPAR)に非常に低濃度からアゴニスト作用を示すことが分かった。有機スズ化合物は、かつて船底塗料や魚網防汚剤として大量に使用され、その海洋汚染により海産性巻貝類にインポセックス(雌の雄性化現象)を起こしているとして問題になっている化合物である。これまで、巻貝類のインポセックス誘導メカニズムは長く不明であったが、我々は海産性巻貝の一種であるイボニシからRXRホモログを単離し、有機スズ化合物がイボニシRXRにも結合すること、RXRの内因性リガンドである9-cis retinoic acidがメスのイボニシを雄性化させる事を示し、有機スズ化合物によるインポセックス誘導機構を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Organotin compounds promote adipocyte differentiation as agonists of the PPARγ/RXR pathway. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kanayama, T. et al.
  • 雑誌名: Molecular Pharmacology 67 ページ: 766-774
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Some organotin compounds enhance histone acetyltransferase activity. (2005)
  • 著者名/発表者名: Osada, S. et al.
  • 雑誌名: Toxicology Letters 155 ページ: 329-335
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Organotin compounds promote adipocyte differentiation as agonists of the peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR) γ/retinoid X receptor(RXR) pathway. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kanayama, T., Kobayashi, N., Mamiya, S., Nakanishi, T., Nishikawa J.
  • 雑誌名: Mol.Pharmacol. 67 ページ: 766-774
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Some organotin compounds enhance histoneacetyltransferase activity. (2005)
  • 著者名/発表者名: Osada, S., Nishikawa, J., Nakanishi, T., Tanaka, K., Nishihara, T.
  • 雑誌名: Toxicol.Lett. 155 ページ: 329-335
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Organotin compounds promote adipocyte differentiation as agonists of the peroxisome proliferator-activated receptor γ/ retinoid X receptor pathway. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kanayama, T. et al.
  • 雑誌名: Molecular Pharmacology Vol.67 ページ: 766-774
• [雑誌論文] Some organotin compounds enhance histone acetyltransferase activity. (2005)
  • 著者名/発表者名: Osada, S. et al.
  • 雑誌名: Toxicology Letters Vol.155 ページ: 329-335
• [雑誌論文] Involvement of the retinoid X receptor in the development of imposex caused by organotins in gastropod. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa, J. et al.
  • 雑誌名: Environmental Science and Technology 38 ページ: 6271-6276
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 1-Chloro-2,4-dinitrobenzene stimulates the estrogenic activity in MCF-7 cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Jung, J. et al.
  • 雑誌名: Journal of Health Science 50 ページ: 581-587
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Development of standardized in vitro assay system for estrogen receptor and species specificity of binding of 4-nonylphenol and p-octylphenol. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nishizuka, M. et al.
  • 雑誌名: Journal of Health Science 50 ページ: 511-517
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Development of a competitive enzyme immunoassay for detection of capacity of chemicals to bind quail estrogen receptor α and β. (2004)
  • 著者名/発表者名: Maekawa, S. et al.
  • 雑誌名: Journal of Health Science 50 ページ: 25-32
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Involvement of the retinoid X receptor in the development of imposex caused by organotins in gastropod. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa, J., Mamiya, S., Kanayama, T., Nishikawa, T., Shiraishi, F., Horiguchi, T.
  • 雑誌名: Environ.Sci.Technol. 38 ページ: 6271-6276
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] 1-Chloro-2,4-dinitrobenzene stimulates the estrogenic activity in MCF-7 cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Jung, J., Ishida, K., Osada, S., Nishikawa, J., Nishihara, T.
  • 雑誌名: J.Health Sci. 50 ページ: 581-587
  • NAID: 110003666006
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Development of standardized in vitro assay system for estrogen receptors and species specificity of binding ability of 4-nonylphenol and p-octylphenol. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nishizuka, M., Heitaku, S., Maekawa, S., Nishikawa, J., Imagawa, M.
  • 雑誌名: J.Health Sci. 50 ページ: 511-517
  • NAID: 110003609196
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Development of a competitive enzyme immunoassay for detection of capacity of chemicals to bind quail estrogen receptor α and β. (2004)
  • 著者名/発表者名: Maekawa, S., Nishizuka, M., Heitaku, S., Kunimoto, M., Nishikawa, J., Ichikawa, K., Shimada, K., Imagawa, M.
  • 雑誌名: J.Health Sci. 50 ページ: 25-32
  • NAID: 110003609124
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Involvement of the retinoid X receptor in the development of imposex caused by organotins in gastropod. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa, J. et al.
  • 雑誌名: Environmental Science and Technology Vol.38 ページ: 6271-6276
• [雑誌論文] 1-Chloro-2,4-dinitrobenzene stimulates the estrogenic activity in MCF-7 cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Jung, J. et al.
  • 雑誌名: Journal of Health Science Vol.50 ページ: 581-587
• [雑誌論文] Development of standardized in vitro assay system for estrogen receptors and species specificity of binding of 4-nonylphenol and p-Otylphenol. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nishizuka, M. et al.
  • 雑誌名: Journal of Health Science Vol.50 ページ: 511-517
• [雑誌論文] Development of a competitive enzyme immunoassay for detection of capacity of chemicals to bind quail estrogen receptor α and β. (2004)
  • 著者名/発表者名: Maekawa, S. et al.
  • 雑誌名: Journal of Health Science Vol.50 ページ: 25-32
• [文献書誌] Kanayama, T. et al.: "Basis of a high-throughput method for nuclear receptor ligands"Journal of Biochemistry. Vol.133. 791-797 (2003)
• [文献書誌] Mikamo, E. et al.: "Endocrine disruptors induce cytochrome P450 by affecting transcriptional regulation via pregnane X receptor"Toxicology and Applied Pharmacology. Vol.193. 66-72 (2003)
• [文献書誌] Nishikawa, J. et al.: "Effect of suspected endocrine disruptors on various kinds of nuclear hormone receptors"Journal of Environmental Biotechnology. Vol.3. 37-42 (2003)
• [文献書誌] Shiraishi, F. et al.: "Estrogenic and thyroid hormone activity of a series of hydroxy-polychlorinated biphenyls"Chemosphere. Vol.52. 33-42 (2003)
• [文献書誌] Mikamo, E. et al.: "Methoxychlor induces CYP2C11 to convert itself into hormonally active metabolites"Journal of Health Science. Vol.49. 229-232 (2003)
• [文献書誌] Kawamura, Y. et al.: "Estrogenic activities of UV stabilizers used in food contact plastics and benzophenone derivatives tested by the Yeast two-hybrid assay"Journal of Health Science. Vol.49. 205-212 (2003)