• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 前のページに戻る

薬物代謝第一相および第二相酵素の機能的相互作用に関する検証

研究課題

研究課題/領域番号 14370765
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 環境系薬学
研究機関九州大学

研究代表者

山田 英之  九州大学, 薬学研究院, 教授 (40142351)

研究分担者 石井 祐次  九州大学, 薬学研究院, 助教授 (90253468)
研究期間 (年度) 2002 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
10,400千円 (直接経費: 10,400千円)
2004年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
2003年度: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2002年度: 5,000千円 (直接経費: 5,000千円)
キーワード機能的相互作用 / cytochrome P450 / UDP-glucuronosyltransferase / モルヒネ / Cytochrome P450 / UDP-Glucuronosyltransferase / RNAi / 免疫沈降 / 共発現 / Kinetics
研究概要

薬物代謝第一相酵素と第二相酵素の機能的連携を明らかにする目的で研究を行った。まず、第一相酵素同士の相互作用を解析した。共鳴プラズモン解析を用いた、シトクロムP450(P450)とミクロゾーマルエポキシドヒドロラーゼ(mEH)のタンパク質間相互作用解析により、mEHの機能が調節されることが示唆された。多くのP450分子種は、isoformに関わらずmEHと連関するが、なかでも特定のP450分子種に、mEHと連関し、強く活性化する性質があった。P450によるmEHの活性化作用は、mEHの基質の種類によって異なっていた。また、第一相酵素P450と第二相酵素UGTの機能的連携についての検討結果から、何種類かのUDP-グルクロン酸転移酵素(UGT)isoformに対して、P450は、P450-UGT相互作用を介して、基質供給装置的な働きをしている可能性がある。さらに、ヒト肝臓の主要なP450であるCYP3A4は、ヒト肝臓の主要なモルヒネ代謝酵素UGT2B7とタンパク質-タンパク質相互作用することが明らかになった。CYP3A4は、in vitroでUGT2B7機能を調節し、モルヒネの二つのグルクロン酸抱合体、モルヒネ-3-グルクロニド(M-3-G)とモルヒネ-6-グルクロニド(M-6-G)生成比を変える。すなわち、UGT2B7によるモルヒネグルクロン酸抱合の位置選択性に影響を与え、鎮痛作用を失った代謝物M-3-Gの生成を有意に低下させ、活性代謝物M-6-Gの生成を有意に増加させた。本研究では、UGT機能がP450によって制御されることを初めて明らかにした。薬物代謝第一相酵素と第二相酵素には機能的なタンパク質-タンパク質相互作用があり、薬物代謝酵素複合体として広範な代謝に対応しているとする所期の仮説が支持された。

報告書

(4件)
  • 2004 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2003 実績報告書
  • 2002 実績報告書
  • 研究成果

    (9件)

すべて 2005 2004 2002 その他

すべて 雑誌論文 (8件) 文献書誌 (1件)

  • [雑誌論文] Modulation of UDP-Glucuronosyltransferase Function by Cytochrome P450 : Evidence for the Alteration of UGT2B7-Catalyzed Glucuronidation of Morphine by CYP3A4.2005

    • 著者名/発表者名
      Takeda, S., 他7名
    • 雑誌名

      Molecular Pharmacology 67(3)

      ページ: 665-672

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Modulation of UDP-Glucuronosyltransferase Function by Cytochrome P450 : Evidence for the Alteration of UGT2B7-Catalyzed Glucuronidation of Morphine by CYP3A4.2005

    • 著者名/発表者名
      Takeda S., Ishii Y., Iwanaga M., Mackenzie P.I., Nagata K., Yamazoe Y., Oguri K., Yamada H.
    • 雑誌名

      Mol Pharmacol 67

      ページ: 665-672

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Modulation of UDP-glucuronosyltransferase function by cytochrome P450 : evidence forthe alteration of UGT2B7-catalyzed blucuronidation of morphine by CYP3A42005

    • 著者名/発表者名
      Takeda, S., 他7名
    • 雑誌名

      Molecular Pharmacology 67・2

      ページ: 665-672

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Cytochrome P450 1A1 (CYP1A1) inhibitor a-naphthoflavone interferes with UDP-glucuronosyltransferase (UGT) activity in intact but not in permeabilized hepatic microsomes from 3-methylcholanthrene-treated rats : possible involvement of UGT-P450 interactions.2004

    • 著者名/発表者名
      Taura, K., 他5名
    • 雑誌名

      Biological and Pharmaceutical Bulletin 27(1)

      ページ: 56-60

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Cytochrome P450 1A1 (CYP1A1) inhibitor α-naphthoflavone interferes with UDP-glucuronosyltransferase (UGT) activity in intact but not in permeabilized hepatic microsomes from 3-methylcholanthrene-treated rats : possible involvement of UGT-P450 interactions.2004

    • 著者名/発表者名
      Taura K, Naito E, Ishii Y, Mori M, Oguri K, Yamada H
    • 雑誌名

      Biol Pharm Bull 27

      ページ: 56-60

    • NAID

      110003608618

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Cytochrome P450 1A1(CYP1A1) inhibitor a-naphthoflavone interferes with UDP-glucuronosyl-transferase(UGT) activity in intact but not in permeabilized hepatic microsomes from 3-methyl-cholanthrene-treated rats : possible involvement of UGT-P450 interactions2004

    • 著者名/発表者名
      Taura, K., 他5名
    • 雑誌名

      Biological and Pharmaceutical Bulletin 27・1

      ページ: 56-60

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Activation of microsomal epoxide hydrolase by interaction with cytochromes P450 : kinetic analysis of the association and substrate-specific activation of epoxide hydrolase function.2002

    • 著者名/発表者名
      Taura, K., 他5名
    • 雑誌名

      Archives of Biochemistry and Biophysics 402

      ページ: 275-280

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Activation of microsomal epoxide hydrolase by interaction with cytochromes P450 : kinetic analysis of the association and sub-strate-specific activation of epoxide hydrolase function.2002

    • 著者名/発表者名
      Taura K, Yamada H, Naito E, Ariyoshi N, Mori M, Oguri K
    • 雑誌名

      Arch Biochem Biophys 402

      ページ: 275-280

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Taura, K., et al.: "Cytochrome P4501A1 (CYP1A1) inhibitor α-naphthoflavone interferes with UDP-glu-curonosyltransferase (UGT) activity in intact but not in permeabilized hepatic microsomes from 3-methylcholanthrene-treated rats : possible involvement of UGT-P450 interactions"Biol.Pharm.Bull.. 27. 56-60 (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書

URL: 

公開日: 2002-04-01   更新日: 2016-04-21  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi